Ann Rheum Dis: Tenascin-C může podporovat tvorbu nové kosti na konci ankylozující spondylitidy aktivací hrochového signálu

Ankylozující spondylitida (AS) je chronické zánětlivé onemocnění, které postihuje hlavně axiální kosti s výskytem 0,32% - 1,4%. Vzhledem k tomu, že postiženou populací jsou zejména mladí muži a muži středního věku, představuje postižení způsobené AS zátěž pro pacienty a společnost, což způsobuje značné socioekonomické náklady. Přestože se nedávné studie a léky zaměřují na potlačení zánětu a tlumení bolesti, neexistuje patologická léčba tvorby kostí. V současné době je patogeneze entalpie patologické nové kostní formace v důsledku tvorby kostního můstku stále nejasná.

Tenasin-C (TNC) je makromolekulární extracelulární matrix (ECM) glykoproteinový šestidílný vícedoménový protein. Zvýšení TNC se projevuje v různých zánětlivých stavech, včetně traumatického poranění nebo mírného poranění kůže, bakteriální infekce a poranění plic způsobených azbestem. Nedávno související studie uváděly, že hladiny TNC v séru u pacientů s revmatickými chorobami vzrostou. Role TNC v procesu patologické nové kosti je však stále nejasná.

Nedávno provedl tým Siwen Chen z první přidružené nemocnice univerzity Sun Yat-sen studii o patologické nové tvorbě kostí. Tato studie si klade za cíl prozkoumat úlohu TNC při tvorbě kalusu a nové kosti a prozkoumat jeho molekulární mechanismus.

Tento experiment odebírá hlavně vzorky tkáně chirurgického vazu od pacientů s ankylozující spondylitidou (AS), zavádí modely artritidy vyvolané kolagenovými protilátkami a modely DBA / 1 a na konci sleduje tvorbu nové kosti. K detekci exprese TNC bylo použito imunohistochemické barvení. Proveďte systémovou supresi TNC nebo genovou ablaci na zvířecích modelech. Pozorujte mechanické vlastnosti extracelulární matrice (ECM) pomocí mikroskopu s atomovou silou. Následné dráhy TNC byly analyzovány sekvenováním RNA a potvrzeny regulací léčiva in vivo a in vitro. Sekvenování jednobuněčné RNA (scRNA-seq) analyzovalo buněčný zdroj TNC a potvrdilo se imunofluorescenčním barvením.

TNC ve vazech a konečných tkáních pacientů s AS a zvířecích modelech je abnormálně up-regulován a TNC významně inhibuje tvorbu nové kosti na konci. Funkční testy ukázaly, že TNC podporuje novou tvorbu kostí podporou diferenciace chondrocytů v procesu endochondrální osifikace. Pokud jde o mechanismus, TNC inhibuje adhezi ECM, což vede k aktivaci následných proteinových signálů souvisejících s Hippo / ano, čímž zvyšuje expresi genů chrupavky. ScRNA-seq a imunofluorescenční barvení dále ukázalo, že v mikroprostředí terminálního zánětu je TNC vylučován hlavně fibroblasty specifickým proteinem-1 (FSP1) +.

Tato studie zjistila, že TNC byl u pacientů s AS a zvířecími modely abnormálně nadměrně regulován ve vazech a entalpických tkáních. Systémové neutralizační specifické protilátky nebo ablace TNC genu mohou významně inhibovat entalpickou patologickou tvorbu nové kosti na zvířecích modelech. Proto může být TNC důležitou součástí patologické nové tvorby kostí. Diskuse o úloze TNC při tvorbě nové patologické kosti a její molekulární mechanismus může poskytnout základ pro další odhalení tajemství tuhosti axiální kosti a poskytnout potenciální terapeutický směr pro kliniku.

V AS existují různé typy kostní formace, včetně endochondrální osifikace, membranózní osifikace a chrupavkovité metaplazie, z nichž endochondrální osifikace je považována za nejdůležitější. V tomto procesu se po vytvoření šablony chrupavky vytvoří nová kost. Chondrocyty se diferencují na hypertrofické chondrocyty, které jsou poté nahrazeny osteoblasty a transformovány do zralé kosti. V této studii bylo zjištěno, že inhibice TNC může zpomalit tvorbu templátu chrupavky, a tím inhibovat následnou patologickou tvorbu nové kosti. Toto zjištění je v souladu s předchozími studiemi, které ukazují, že TNC hraje klíčovou roli při tvorbě chrupavky a tvorbě chrupavky. Výsledky ukazují, že tvorba chrupavky zprostředkovaná TNC je nezbytná pro následnou patologickou tvorbu nové kosti.

TNC zprostředkovaná inhibice adheze matrice vede ke snížené nukleární lokalizaci YAP aktivací Hippo dráhy. Předchozí studie ukázaly, že YAP je negativní regulátor chondrogeneze. Tato studie zjistila, že defosforylace a nukleární lokalizace YAP významně inhibovala chondrogenezu in vitro. Systémové podávání antagonisty Hippo / YAP XMU-MP-1 může významně inhibovat tvorbu chrupavky a následnou patologickou tvorbu nové kosti. Souhrnně tyto výsledky naznačují, že v terminálním mikroprostředí hraje abnormální depozice TNC zásadní roli při ovlivňování mechanických vlastností matrice, což může vést k inaktivaci YAP, a tím ke zvýšení endochondrální osteogeneze.

V této studii experimentální tým zjistil, že TNC se podílí na nové patologické tvorbě kostí AS, kterou lze považovat za speciální formu abnormální remodelace tkáně. Přestože výsledky výzkumu poskytují důkaz, že TNC podporuje patologickou novou tvorbu kostí regulací biomechanických vlastností ECM a zvyšováním tvorby chrupavek, s ohledem na jeho mnohostrannou roli v imunitní regulaci a zánětu, TNC může být také zapojen do vazů AS. Hraje důležitou roli při regulaci mikroprostředí nebo při udržování chronického zánětu. Bude velmi smysluplné pokračovat ve studiu role této multifunkční molekuly (TNC) v patogenezi AS.

Stručně řečeno, tento experiment zjistil, že chronický zánět periostu může vést k nadměrnému ukládání TNC, což zase podporuje diferenciaci chrupavky a tvorbu nové patologické kosti inhibicí ECM adheze a aktivací Hippo dráhy. Inhibice abnormální exprese TNC může být potenciální strategií pro léčbu patologické nové tvorby kostí v AS.