Nový inhibitor orální kinázy AstraZeneca/Mersk Koselugo obdržel podmíněné schválení od EU!

AstraZeneca a Merck& Společnost Co nedávno oznámila, že její cílený protirakovinový lék Koselugo (selumetinib), obdržel podmíněné schválení Evropskou komisí (ES). Tento lék je novým typem perorálního inhibitoru kinázy pro použití od 3 let a více 1 Pediatričtí pacienti s neurofibromatózou (NF1), léčí symptomatické, neresekovatelné plexiformní neurofibromy (PN). Díky tomuto schválení je Koselugo prvním lékem k léčbě NF1 v Evropě. Před tímto schválením byla operace jedinou možností léčby PN u dětí s NF1 v EU. Toto schválení představuje důležitý krok vpřed při řešení oslabujících účinků těchto nádorů.

NF1 je oslabující genetické onemocnění nervového systému s celosvětovým výskytem jednoho případu na 3000 lidí. U 30–50% pacientů s NF1 se nádor vyskytuje na nervovém obalu (plexiformní neurofibrom [PN1]), což může způsobit klinické problémy, jako jsou: znetvoření, dysfunkce dýchacích cest, poškození zraku, dysfunkce močového měchýře/střeva.

V dubnu 2020 byl přípravek Koselugo schválen americkým úřadem FDA pro léčbu symptomatických, neoperabilních plexiformních neurofibromů (PN) souvisejících s NF1 u pediatrických pacientů s NF1 ve věku ≥ 2 roky. Stojí za zmínku, že Koselugo je první lék schválený americkou FDA pro léčbu NF1. Dříve byl Koselugo pro léčbu NF1 udělen Orphan Drug Designation (ODD) a Breakthrough Drug Designation (BTD). Koselugo je inhibitor kinázy, což znamená, že může působit prostřednictvím klíčových enzymů, aby zabránil růstu nádorových buněk.

Toto schválení je založeno na výsledcích studie fáze II SPRINT Stratum 1. Jedná se o studii sponzorovanou projektem CTEP (National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project). Příslušné výsledky byly publikovány ve špičkovém mezinárodním lékařském časopise&„New England Journal of Medicine &“; (NEJM), viz:selumetinibu dětí s neoperovatelným plexiformem.

Do studie SPRINT Stratum 1 bylo zařazeno 50 pediatrických pacientů (medián věku 10,2 let, rozmezí 3,5-17,4), tyto děti měly NF1 a neoperovatelný PN (definováno jako neúplná resekce, ale nepředstavovalo by vážné riziko pro PN pacienta). Nejčastějšími příznaky souvisejícími s neurofibromy jsou znetvoření (44 případů), motorická dysfunkce (33 případů) a bolest (26 případů). Ve studii pacienti užívali perorálně 25 mg/m2 (schválená doporučená dávka) přípravku Koselugo dvakrát denně, dokud se stav nezhoršil nebo se neobjevily nepřijatelné nežádoucí reakce. Během studie byly rutinně vyhodnocovány změny objemu tumoru pacienta a symptomy onemocnění související s nádorem a byla stanovena celková míra odpovědi (ORR), která byla definována jako úplná nebo částečná odpověď potvrzená MRI za 3–6 měsíců (objem tumoru PN snížení o ≥ 20%) podíl pacientů.

Data ukazují, že monoterapie Koselugo (orálně, dvakrát denně) má pro pacienty významné klinické výhody: může nepřetržitě snižovat velikost nádoru, zmírňovat bolest, zlepšovat každodenní funkce a celkovou kvalitu života související se zdravím. V této studii byla míra objektivní odpovědi (ORR) léčby přípravkem Koselugo 66%a 33 z 50 pacientů potvrdilo částečné odpovědi. ORR označuje procento pacientů s úplnou remisí (vymizení PN) nebo částečnou remisí (PR, zmenšení objemu nádoru nejméně o 20%).

Údaje o účinnosti a bezpečnosti získané z delšího sledování studie SPRINT Stratum 1 jsou jednou z podmínek podmíněného schválení EU' Koselugo.

Molekulární struktura aktivní farmaceutické složky Koslumugo selumetinibu

NF1 je vzácné onemocnění, které je oslabující, progresivní a často znetvořující. Toto onemocnění obvykle začíná na počátku života a je způsobeno mutacemi nebo vadami konkrétních genů. NF1 je obvykle diagnostikován v raném dětství. NF1 je přítomen asi u jednoho z 3000 dětí, které je charakterizováno změnami barvy kůže (pigmentace), poškozením nervů a kostí a rizikem vzniku benigních a maligních nádorů po celý život. 30%-50% pacientů s NF1 má jeden nebo více plexiformních neurofibromů (PN). Hlavní léčbou PN je chirurgická resekce. Vzhledem k umístění nebo objemu těchto nádorů bohužel mnoho pacientů není vhodných k operaci. NP se navíc obvykle opakuje po optimální chirurgické resekci, a proto představuje důležitou oblast nesplněných zdravotních potřeb.

Aktivní farmaceutickou složkou přípravku Koselugo jeselumetinib, což je orální, účinný a selektivní inhibitor kinázy MEK1/2. Gen NF1 kóduje neurofibromin (neurofibromin), který negativně reguluje dráhu RAS/MAPK a pomáhá kontrolovat růst, diferenciaci a přežití buněk. Mutace v genu NF1 mohou vést k dysregulaci signální dráhy RAS/RAF/MEK/ERK, což může způsobit nekontrolovaný růst, dělení a replikaci buněk a může vést k růstu nádoru. Selumetinib potenciálně inhibuje růst nádoru inhibicí enzymu MEK v této dráze. V současné době je selumetinib v klinických studiích hodnocen jako terapie jedním léčivem a kombinován s jinými terapiemi k léčbě více typů nádorů.

selumetinibbyla objevena společností Array BioPharma a společnost AstraZeneca schválila celosvětová výhradní práva na sloučeninu v roce 2003. V červenci 2018 dosáhly společnosti AstraZeneca a Merck strategické spolupráce v oblasti onkologie za účelem společného vývoje a komercializace selumetinibu a inhibitoru PARP Lynparza v globálním měřítku. V současné době obě strany provádějí klinický výzkum fáze I/II SPRINT s cílem prozkoumat potenciální přínosy selumetinibu u pediatrických pacientů s neoperovatelným plexiformním neurofibromem (PN) souvisejícím s NF1. V letošním roce se plánuje zahájení klinických studií Koselugo' s dospělými pacienty s NF1-PN a přípravkem pro děti s dětským pacientem, který by odpovídal věku.