Inhibitor ALK třetí generace Pfizer, Lorbrena (lorlatinib), vstupuje do onkologického přehledu amerického FDA v reálném čase!

Společnost Pfizer nedávno oznámila, že americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) přijal doplňkovou novou aplikaci léku (sNDA) pro cílený protinádorový lék Lorbrena (lorlatinib) pro první linii léčby pozitivních na anaplastickou lymfomovou kinázu (ALK) Pacienti s metastatickým -malobuněčný karcinom plic (NSCLC). V současné době je sNDA přezkoumáván FDA v rámci pilotního projektu kontroly v reálném čase (RTOR) a cílovým datem zákona o poplatcích za užívání léků na předpis (PDUFA) je duben 2021.

Lorbrena je inhibitor ALK třetí generace, speciálně vyvinutý pro inhibici nejběžnějších nádorových mutací, které zvyšují rezistenci na současné léky, a pro řešení mozkových metastáz. U ALK-pozitivních pacientů s rakovinou plic má až 40% metastázy v mozku.

SNDA je založen na datech z klíčové studie fáze 3 CROWN. Jedná se o přímou studii, která hodnotila účinnost a bezpečnost dvou protinádorových léků zaměřených na ALK, Lorbreny a Xalkori (krizotinib, krizotinib) při léčbě první linie pokročilého ALK + NSCLC. Data ukazují, že ve srovnání s přípravkem Xalkori léčba přípravkem Lorbrena významně snižuje riziko progrese nebo úmrtí o 72% (HR=0,28, p&<0,001) a="" intrakraniální="" remise="" se="" významně="" zlepšuje="" (objektivní="" remise="" orr:="" 82%="" vs.="" 23%;="" míra="" úplné="" remise="" cr:="" 71%="" proti="">

Léky řízené biomarkery zlepšily prognózu pacientů s NSKLC pozitivních na ALK, ale k oddálení progrese onemocnění jsou stále zapotřebí inovativní terapie. Výsledky studie CROWN ukazují, že Lorbrena má potenciál stát se léčebnou možností první linie ke změně klinické praxe ALK-pozitivního NSCLC. Příslušná data byla zveřejněna v předním mezinárodním lékařském časopise&„New England Journal of Medicine GG“; (NEJM). Viz: Lorlatinib nebo krizotinib první linie v pokročilé ALK-pozitivní rakovině plic.

Rakovina plic je celosvětově nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu. NSCLC představuje přibližně 80-85% rakoviny plic. ALK-pozitivní nádory tvoří asi 3–5% případů NSCLC. Před zahájením cílené léčby a imunoterapie byla pětiletá míra přežití u pacientů s pokročilým NSCLC pouze 5%.

Xalkori je světově první lék zaměřený na ALK, který zahájila společnost Pfizer. Tento lék je první generací inhibitoru tyrosinkinázy anaplastického lymfomu kinázy (ALK) (TKI). Od svého uvedení na trh v roce 2011 výrazně změnilo pokročilou fázi. Klinická léčba pacientů s ALK + NSCLC.

Lorbrena je třetí generací ALK-TKI, která byla schválena americkým úřadem FDA v listopadu 2018 pro léčbu ALK-pozitivních pacientů s metastatickým NSCLC, konkrétně: (1) užívání inhibitoru ALK první generace Xalkori a alespoň jednoho dalšího ALK inhibitor (2) Inhibitor ALK druhé generace, alectinib (značka: Alecensa, Novartis) nebo certinib (značka: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) první linie léčby metastatického onemocnění pacientů.

Na základě míry remise nádoru a doby trvání remise získala Lorbrena zrychlené schválení FDA pro výše uvedené indikace. Studie CROWN je potvrzující studií fáze III, jejímž cílem je převést zrychlené schválení na úplné schválení. Na základě pozitivních výsledků studie CROWN budou tato data přezkoumána v rámci pilotního projektu US FDA Real-Time Oncology Review (RTOR) a budou sdílena s dalšími regulačními agenturami za účelem podpory plného schválení a žádosti o schválení Lorbrena' léčba první linie. Indikace: Yu léčí pacienty s ALK-pozitivním metastatickým NSCLC, kteří dosud nebyli léčeni.

Chris Boshoff, MD, ředitel pro vývoj, onkologii, Pfizer Global Product Development, uvedl:" Americká FDA se rozhodla vyhodnotit Lorbrena sNDA v rámci procesu kontroly inovací. Účelem je urychlit zavádění potenciálně život měnících drog. Toto rozhodnutí zdůrazňuje údaje ze studie CROWN. Význam přípravku Lorbrena a potenciální dopad přípravku Lorbrena jako léčby první linie u pacientů s ALK-pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic. Těšíme se na spolupráci s FDA, abychom pacientům poskytli tuto léčbu co nejdříve."

CROWN je globální, randomizovaná, otevřená, paralelní, dvouramenná studie fáze 3, do které bylo zařazeno 296 pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC, kteří dosud nebyli léčeni (dosud neléčeni). Ve studii byli tito pacienti náhodně rozděleni v poměru 1: 1 k monoterapii přípravkem Lorbrena (n=149) nebo monoterapii Xalkori (n=147). Primárním cílovým parametrem je přežití bez progrese (PFS) na základě zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (BICR). Sekundární cílové parametry zahrnují PFS, celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi (ORR), intrakraniální ORR a bezpečnost na základě hodnocení zkoušejícího.

Výsledky ukázaly, že v předem specifikované průběžné analýze studie dosáhla primárního cílového parametru: podle výsledků hodnocení BICR ve srovnání s přípravkem Xalkori (krizotinib) došlo při léčbě Lorbrenou ke statisticky významnému a klinicky významnému zlepšení PFS (HR=0,28; 95% CI: 0,19-0,41; p&<0,001), což="" odpovídá="" snížení="" rizika="" progrese="" onemocnění="" nebo="" úmrtí="" o="">

Pokud jde o sekundární koncové body, data OS nebyla v době prozatímní analýzy ještě zralá. Pokud jde o ORR, skupina Lorbrena byla 76% (95% CI: 68-83) a skupina Xalkori byla 58% (95% CI: 49-66). Navíc ve srovnání s přípravkem Xalkori vykazovala Lorbrena zvýšenou intrakraniální aktivitu: 96% (95% CI: 91-98) pacientů ve skupině s Lorbrenou nemělo po 12 měsících progresi centrálního nervového systému (CNS), ve srovnání s 60 ve skupině s Xalkori % (95% CI: 0,49-0,69). U pacientů s mozkovými metastázami (n=30) byla intrakraniální ORR ve skupině s Lorbrenou 82% (95% CI: 0,57-0,96; n=14) a skupina Xalkori byla 23% (95% CI: 0,05-0,54) , n=3) Míra úplné intrakraniální odpovědi (CRR) byla 71%, respektive 8%.

V této studii nežádoucí účinky (AE), které se vyskytly u více než 20% pacientů ve skupině s Lorbrenou, zahrnovaly hypercholesterolemii (70%), hypertriglyceridemii (64%), otoky (55%) a přírůstek hmotnosti (38%), periferní neuropatie (34%), kognitivní funkce (21%) a průjem (21%). 72% skupiny Lorbrena a 56% skupiny Xalkori mělo nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4. Nejběžnějšími nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 ve skupině užívající Lorbrenu byly hypertriglyceridémie (20%), přírůstek hmotnosti (17%), hypercholesterolemie (16%) a hypertenze (10%). Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému přerušení léčby se vyskytly u 7% pacientů ve skupině s Lorbrenou a 9% ve skupině s Xalkori.