Klinický úspěch Takeda maribavir fáze 3: předefinuje léčbu CMV infekce / onemocnění u příjemců transplantátu!

Společnost Takeda Pharmaceuticals (Takeda) nedávno oznámila výsledky podskupinové analýzy studie fáze 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) na 47. výročním zasedání Evropské společnosti pro transplantaci krve a kostní dřeně (EBMT). Výsledky oznámené v únoru letošního roku ukázaly, že maribavir má vyšší účinnost ve srovnání s konvenční antivirovou terapií (IAT) a dosahuje primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů studie. Kromě toho má maribavir nižší toxicitu související s léčbou ve srovnání s konvenční antivirovou léčbou. Nová data zveřejněná na tomto setkání podporují výsledky účinnosti u celé náhodné populace.

CMV je DNA virus podrodiny β herpesviru s vysokým stupněm druhové specificity. Lidé jsou jediným hostitelem lidského cytomegaloviru (HCMV). CMV je běžný virus, který může infikovat lidi všech věkových skupin. Ve věku 40 let byla více než polovina dospělých infikována CMV a většina z nich nemá žádné příznaky ani známky. U lidí s oslabenou imunitou (včetně příjemců transplantovaných orgánů nebo kmenových buněk) je však CMV infekce závažnou klinickou komplikací, která může vést k tkáňově invazivnímu onemocnění a nakonec k úmrtí. K léčbě CMV lze použít stávající antivirovou terapii, ale jejich použití může být omezeno z důvodu vedlejších účinků a / nebo rezistence vůči lékům.

Maribavir je perorálně biologicky dostupná sloučenina proti cytomegaloviru (CMV). V současné době je jediný ve fázi 3 klinického vývoje, který se používá při transplantaci pevných orgánů (SOT) nebo transplantaci hematopoetických buněk (HCT) k léčbě posttransplantačních antivirotik u pacientů s CMV infekcí / onemocněním. V Číně získal maribavir implicitní licenci pro klinické zkoušky v dubnu 2020 a jeho vývojové indikace jsou: pro léčbu infekce nebo nemoci cytomegalovirem (CMV).

Maribavir je jediný antivirotikum CMV, které cílí a inhibuje proteinovou kinázu UL97 a její přirozený substrát. Současné řízení CMV souvisí s obtížnými kompromisy, včetně řízení toxicity a odstraňování virémie. Pokud bude schválen, bude mít maribavir potenciál předefinovat léčbu refrakterní CMV po transplantaci, bez ohledu na rezistenci.

Studie TAK-620-303 se provádí u pacientů po transplantaci refrakterních, s / bez infekce / onemocnění cytomegalovirovou (CMV) rezistencí vůči lékům (R / R) a antivirové léčivo TAK-620 (maribavir) bude předmětem studie. ) Byl srovnáván s konvenčními antivirotiky (výzkumem specifikovaná léčba [IAT], kombinace jednoho nebo více z následujících léků: ganciklovir, valganciklovir, foscarnet, cidofovir). Primárním cílovým parametrem studie je míra clearance viru CMV potvrzená v 8. týdnu léčby (konec léčebného období) a klíčovým sekundárním cílovým parametrem je míra clearance CMV a kontrola symptomů udržovaná do 16. týdne.

Údaje zveřejněné na schůzce ukázaly, že mezi příjemci transplantátu, u nichž se při základním vyšetření potvrdila genotyp-rezistentní CMV infekce, podíl pacientů, kteří dosáhli potvrzené clearance viru CMV v 8. týdnu studie (na konci léčby období), skupina léčená maribavirem (62,8%, 76/121) byla více než trojnásobkem skupiny léčené IAT (20,3%, 14/69) (upravený rozdíl [95% CI]: 44,1% [31,3; 56,9]).

Výsledky studie z celé populace studie ukázaly, že maribavir byl lepší než konvenční antivirová léčba, pokud jde o míru clearance viru CMV v 8. týdnu studie. Konkrétně: v osmém týdnu studie, mezi příjemci transplantátu, kteří dostávali antivirovou léčbu s rezistencí na léky (R / R) nebo bez nich, CMV onemocnění / infekce, podíl pacientů, kteří dosáhli potvrzené clearance viru CMV, Skupina léčená maribavirem (55,7%, n=131/235) byl více než dvojnásobek skupiny s konvenční léčbou (23,9%, n=28/117) (upravený rozdíl [95% CI]: 32,8% [22,8-42,7]; p&<0,001>

V této studii vykazovali příjemci transplantátu léčeni maribavirem nižší výskyt toxicit souvisejících s léčbou, které jsou běžné u konvenční antivirové léčby. Konkrétně měli příjemci transplantátu léčeni maribavirem nižší výskyt neutropenie související s léčbou ve srovnání s příjemci transplantátu léčenými valganciklovirem / ganciklovirem (1,7% [4/234] vs. 25% [14/56]) ve srovnání s příjemci transplantátu léčenými foscarnetem. , výskyt akutního poškození ledvin souvisejícího s léčbou je nižší (1,7% [4/234] vs. 19,1 [9/47]). Výskyt nežádoucích účinků (TEAE) během jakékoli úrovně léčby ve skupině s maribavirem byl 97,4% (228/234) a 91,4% (106/116) ve skupině s konvenční léčbou. Nejběžnější TEAE ve skupině s maribavirem byly dysgeuzie (35,9%, 84/234), nauzea (8,5%, 20/234) a zvracení (7,7%). Incidence TEAE ve skupině s maribavirem a ve skupině s konvenční léčbou, která vedla k vysazení studovaného léčiva, byla 13,2% (31/234) a 31,9% (37/116). Došlo k 2 úmrtím v důsledku závažných TEAE souvisejících s léčbou (1 v každé skupině léčby).

Dr. Rafael Duarte z fakultní nemocnice Puerro v Madridu uvedl: „Nejtěžší je léčit příjemce transplantátu s cytomegalovirovou infekcí, kteří jsou rezistentní na tradiční antivirovou léčbu. Současné možnosti léčby jsou velmi omezené. Pečlivá rovnováha mezi clearance a řízení vedlejších účinků. Věříme, že tato data jsou důležitá, protože vycházejí z dříve oznámených výsledků, které podporují potenciál maribaviru. Pokud bude schválen, maribavir u těchto pacientů změní léčbu cytomegalovirem."

Cytomegalovirus (CMV) je beta herpes virus, který obvykle infikuje člověka; 40% - 100% dospělé populace má sérologické důkazy o předchozí infekci. U osob se sníženou imunitou se však mohou vyvinout vážná onemocnění, včetně pacientů užívajících imunosupresiva spojená s různými transplantacemi (včetně HCT nebo SOT). CMV je v těle obvykle latentní a bez příznaků, ale znovu se aktivuje během imunosuprese. Z odhadovaných 200 000 dospělých transplantací každý rok je CMV jednou z nejčastějších virových infekcí u příjemců transplantátu. Odhadovaná incidence u příjemců SOT po transplantaci je 16–56% a incidence u příjemců HCT po transplantaci je 30–70%. Reaktivace CMV může vést k vážným následkům, včetně ztráty transplantovaných orgánů, a v extrémních případech může být smrtelná. Existující terapie k léčbě CMV infekce po transplantaci mohou vykazovat toxicitu, vyžadují úpravu dávky, vyžadují hospitalizaci nebo nemusí adekvátně inhibovat virovou replikaci.

Maribavir patří do třídy léků nazývaných benzimidazolové nukleosidy, které se mohou zaměřit na inhibici proteinkinázy UL97 CMV, a tím potenciálně ovlivnit několik klíčových procesů replikace CMV, včetně replikace virové DNA, exprese virového genu, enkapsidace a zralého povlaku. z jádra infikované buňky.

Maribavir je perorální biologicky dostupná antivirová léčba, v současné době ve fázi III klinického vývoje, která hodnotí transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo pevné orgány, které jsou doprovázeny infekcí CMV a jsou rezistentní nebo refrakterní vůči současným standardním terapeutickým lékům CMV. Terapeutický potenciál při transplantaci ( SOT) příjemci. V současné době nebyl maribavir schválen žádnou zemí. Ve Spojených státech a Evropské unii bylo maribaviru uděleno označení pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění (ODD) pro léčbu klinicky závažné virémie CMV u vysoce rizikových skupin pacientů a pro léčbu CMV onemocnění u pacientů se sníženou imunitou. Ve Spojených státech byl maribaviru rovněž udělen průlomové označení léku (BTD) pro léčbu CMV infekce u příjemců transplantátu.