První nosič železa na světě cefalosporin Fetroja získal prioritní hodnocení americké FDA k léčbě nozokomiální pneumonie (NP)!

Japonská farmaceutická společnost Shionogi nedávno oznámila, že US Food and Drug Administration (FDA) přijal nový antibakteriální lék Fetroja (cefiderocol) je doplňkové nové žádosti o léčiva (sNDA) a udělil prioritní přezkum, a určil předpis lék uživatel nabíjení zákon (PDUFA) Cílové datum je září 27, 2020. SNDA usiluje o schválení nové indikace pro Fetroja pro léčbu dospělých pacientů s nemocniční bakteriální pneumonií (HABP) a bakteriální pneumonií (VABP) spojenou s ventilátorem. HABP a VABP jsou někdy označovány jako nozokomiální pneumonie (NP).

Fetroja je první antibiotikum s funkcí nosiče železa získat regulační schválení, které mohou překonat více rezistentní mechanismy gramnegativních bakterií proti antibiotikům. Ve Spojených státech byla přípravek Fetroja schválen v listopadu 2019 k léčbě dospělých pacientů ve věku 18 let a starších s omezenými nebo žádnými možnostmi léčby léčby komplexních infekcí močových cest způsobených následujícími vnímavými gramnegativními mikroorganismy (cUTI, včetně Pyelonefritidy): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae komplex. V Evropské unii byl fetcroja (cefiderocol) schválen v dubnu tohoto roku k léčbě infekcí způsobených aerobními gramnegativními bakteriemi u dospělých pacientů (18 let a starších) s omezenými možnostmi léčby.

Cefiderocol je první na světě nosič železa cefalosporin, který používá bakterie vlastní systém absorpce železa pro vstup do bakteriálních buněk podobným způsobem jako "trojský kůň". Cefiderocol má širokou antibakteriální aktivitu in vitro proti širokému spektru aerobních gramnegativních patogenů.

Údaje z mezinárodní dozorové studie společnosti cefiderocol ukazují, že cefiderocol je in vitro proti širokému spektru aerobních gramnegativních patogenů (včetně všech tří klíčových prioritních patogenů uvedených Světovou zdravotnickou organizací: acinetobacter baumannii rezistentní na karbapenem, Pseudomonas aeruginosa, refrakterní carbapenem-rezistentní Enterobacteriaceae) a Stenotrophomonas maltophilia mají širokou škálu silných inhibičních účinků. Kromě toho je cefiderocol také schopen produkovat různé enzymy rezistentní vůči lékům (jako je rozšířená spektrální β-laktamáza [ESBL], AmpC β laktamáza [AmpC], karbapenemáza se serí a karbapenemáza). Tyto bakterie mají silnou antibakteriální aktivitu in vitro.

SNDA je založena na výsledcích studie APEKS-NP fáze III. Jedná se o mezinárodní multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, non-inferiority studie určená k vyhodnocení cefiderocol léčba způsobená gram-pozitivní patogeny, včetně nemocnice-získané bakteriální pneumonie (HABP) a ventilátor-související bakteriální pneumonie (VABP) ), účinnost a bezpečnost nemocnice-související pneumonie (NP) včetně zdravotní-související bakteriální pneumonie (HCABP). Ve studii byli pacienti náhodně zařazeni do poměru 1:1 a dostávali cefiderokol (každých 8 hodin, 2 g intravenózně během 3 hodin pokaždé) nebo vysoký meropeném (každých 8 hodin, pokaždé každé 3 hodiny) Intravenózní infuze 2g), hospitalizovaná po dobu 7-14 dnů. Kromě toho byly dvě léčebné skupiny podávány linezolid po dobu dalších 5 dnů, aby se zajistilo pokrytí stafylokoků rezistentních na meticilin (MRSA) a gramnegativních bakterií. Bezpečnost byla zkoumána 28 dní po ukončení léčby, pokud nebyly přetrvávající závažné nežádoucí účinky.

Výsledky ukázaly, že studie dosáhla primárního cílového parametru non-inferiority: v upravené populaci s úmyslem k léčbě (mITT) 14. míra mortality ze všech příčin ve skupině léčené cefiderokolem a ve skupině léčené vysokými dávkami meropenemu (ACM) má non-inferioritu (ACM: 12,4%[18/145] vs 11,6%[17/146]; rozdíl: 0,8, 95%CI: 6,6, 8,2). Kromě toho cefiderocol také dosáhl několika klíčových sekundárních cílových parametrů ve srovnání s vysokými dávkami meropenemu, včetně klinických výsledků (64,8 % vs 66,7 %) v době vyléčení (test vyléčení, TOC, definovaný jako 7 dní po ukončení léčby). ; Rozdíl: -2,0, 95%CI: -12,5, 8,5) a míra mikrobiální eradikace (47,6 % vs. 48 %; Rozdíl: -1,4, 95%CI: -13,5; 10,7), 28denní mortalita ze všech příčin (21,0 % vs 20,5 %; rozdíl: 0,5, 95 % CI: -8,7; 9,8).

Kromě toho výsledky studie rovněž ukázaly, že míra klinického vyléčení hlavních cílových patogenů ve skupině s upraveným záměrem k léčbě (mITT) byla podobná mezi skupinou léčenou cefiderokolem a skupinou pro léčbu vysokými dávkami meropenemu: Klebsiella pneumoniae (64,6 % [31/48] vs. 65,9 % [29/44]; rozdíl: -1,3, 95% CI: -20,8; 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22]; rozdíl: 4,1, 95%CI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7 % [16/24] vs. 70,8 % [17/24]; rozdíl: 4,2, 95 % CI: -30,4; 22,4 0), Bowman imobilní Bacillus (52,2% [12/23] vs 58,3% [14/24]; rozdíl: -6,2, 95% CI: -34,5, 22,2).

Ve studii nebyly pozorovány žádné další bezpečnostní signály. Incidence nežádoucích účinků (TEAE) byla podobná mezi skupinou léčenou cefiderokolem a skupinou léčenou vysokými dávkami meropenemu: TEAE (87,8 % vs. 86,0 %), závažné nežádoucí účinky během léčby (SAE: 36,5 % vs 30,0 %), SAE související s drogami (2,0 % vs. 3,3 %), přerušení léčby v důsledku TEAE (8,1 % vs 9,3 %), TEAE vedoucí k úmrtí (26,4 % vs 23,3 %).

cefiderocol molekulární strukturní vzorec (Zdroj: eBiochemicals)

Aktivní farmaceutickou složkou Fetroja je cefiderocol, což je nový typ cefalosporinu, který má jedinečný mechanismus pronikání buněčné membrány gramnegativních bakterií (včetně multirezistentních bakterií) a má schopnost překonat karbapenemy. Jedinečná schopnost tří hlavních mechanismů rezistence vůči lékům (změněné porinové kanály, inaktivace β-laktamázy a nadměrná produkce efluxních čerpadel). Cefiderocol se váže na železo a aktivně se transportuje do bakteriálních buněk přes vnější membránu buněčné membrány přes protein pro přepravu bakterií železa. Tato strategie trojského koně umožňuje cefiderocol dosáhnout vyšších koncentrací v periplasmě bakteriálních buněk, váže se na proteiny vázající penicilin v periplazmatickém prostoru a inhibuje syntézu bakteriální buněčné stěny.

Studie in vitro prokázaly, že cefiderocol má silnou aktivitu proti všem gramnegativním bakteriím s nejvyšší prioritou identifikovanou Světovou zdravotnickou organizací (WHO), včetně gramnegativních neferozitivních acinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas rezistentních na karbapenem Enterobacteriaceae. cefiderocol je vyvinut pro použití u onemocnění, kde je úmrtnost vysoká a existují vážné neuspokojené lékařské potřeby.

Rezistence vůči antibiotikům (AMR) je zdravotní zátěž, kterou je třeba naléhavě řešit. Jen ve Spojených státech a v Evropě umírá každý rok na infekce rezistentní vůči antibiotikům 56 000 lidí. Nebudou-li přijata žádná opatření, zemře každý rok na infekce rezistentní vůči antibiotikům 10 milionů lidí a do roku 2050 bude globální ekonomická zátěž 100 bilionů dolarů.

Na základě jedinečného způsobu proniknutí do buněčné stěny gramnegativních bakterií a schopnosti překonat vícenásobné mechanismy rezistence bakterií na antibiotika, Fetroja pomůže vyplnit velmi důležitou neuspokojenou lékařskou potřebu po jeho spuštění.