US FDA schvaluje Blueprint / Roche Gavreto k léčbě rakoviny štítné žlázy

Roche nedávno oznámila, že US Food and Drug Administration (FDA) schválila přesné onkologické léky-RET kinázy inhibitor Gavreto (pralsetinib) pro léčbu dětí a dospělých s rakovinou štítné žlázy ve věku ≥12 let. : (1) Pacienti s pokročilým nebo metastazujícím MET-mutovaným medulárním karcinomem štítné žlázy (MTC), který vyžaduje systémovou léčbu; (2) Pacienti s pokročilým nebo metastazujícím MET-mutovaným medulárním karcinomem štítné žlázy (MTC), který vyžaduje systémovou léčbu, radiojódovou refrakterní (je-li vhodný radiojód), pokročilí nebo metastazující RET fúzní pacienti se štítnou žlázou. Tyto indikace byly schváleny v rámci zrychleného schvalovacího procesu FDA na základě údajů ze studie ARROW fáze I/II. Pokračující schvalování těchto indikací může záviset na ověření a popisu klinických přínosů v konfirmačních studiích.

Gavreto je jednou denně perorální RET cílená terapie navržená a vyvinutá blueprintovými léky, aby selektivně a silně inhibovala změny RET (fúze a mutace, včetně předpovídaných mutací rezistentních vůči lékům), které způsobují různé druhy rakoviny. V červenci tohoto roku, Roche a Blueprint podepsal1,7 miliardy dolarů licence a spolupráce dohody, získání Gavreto výhradní práva mimo Spojené státy (s výjimkou Velké Číny) a společné komercializace práv na trhu Spojených států. Podle předchozí dohody podepsané s Blueprint, CStone Pharmaceuticals má výhradní licenci Gavreto ve Velké Číně.

V září tohoto roku, Gavreto obdržel zrychlené schválení od AMERICKÉ FDA pro léčbu dospělých pacientů s metastazujícím neměnovým karcinomem plic (NSCLC), kteří byli potvrzeni jako RET fusion-pozitivní fda-schválený test.

Asi 10-20% pacientů s papilárním karcinomem štítné žlázy (nejčastější rakovina štítné žlázy) nesou RET fúzní pozitivní nádory a asi 90% pacientů s pokročilým MTC (vzácným typem rakoviny štítné žlázy) nese mutace RET. Detekce biomarkerů pro RET fúzi a mutaci může pomoci určit, kteří pacienti jsou způsobilí pro léčbu přípravkem Gavreto.

Levi Garraway, MD, Roche chief medical officer a head of Global Product Development, řekl: "Jsme poctěni, že můžeme spolupracovat s Blueprintem, abychom přinesli tuto důležitou novou možnost pacientům s rakovinou štítné žlázy s určitými změnami RET. Gavreto je nyní schválen pro použití Různé typy nádorů změněné RET zdůrazňuje náš závazek předem personalizované lékařské péče a léčbě každého jednotlivce rakoviny potenciální biologické vlastnosti."

Toto schválení je založeno na výsledcích studie ARROW fáze I/II. Údaje ukazují, že bez ohledu na to, zda byl pacient dříve léčen, a bez ohledu na genotyp změny RET, léčba přípravkem Gavreto vykazuje dlouhodobou klinickou aktivitu. Specifické výsledky jsou následující: (1) U 55 pacientů s mutací RET metastazující MTC, kteří dříve dostávali kabozantinib a/nebo vandetanib, celková míra odpovědi (ORR) léčby přípravkem Gavreto byla 60 % (95% CI: 46 %, 73 %), medián trvání odpovědi (DoR) dosud nedosáhl (95% CI: 15,1 měsíce, NE). (2) Z 29 pacientů s ret-mutovaným pokročilým MTC, kteří dříve nedostali kabozantinib a/nebo vandetanib a byli identifikováni jako pacienti, kteří nebyli vhodní pro standardní péči, byl ORR 66 % (95% CI: 46 %, 82 %). (3) Mezi 9 pacienty s RET fúzním metastatickým karcinomem štítné žlázy byl ORR 89 % (95% CI: 52 %, 100 %) a medián DoR nedosáhl (95% CI: NE, NE). V této studii byly nejčastějšími nežádoucími účinky (≥25 %) u pacientů, jejichž typy nádorů byly změněny RET byly zácpa, zvýšený krevní tlak (hypertenze), únava, bolesti pohybového aparátu, a průjem.

Molekulární struktura pralsetinibu (zdroj obrazu: aobious.com)

RET-aktivované fúze a mutace jsou klíčové faktory onemocnění pro mnoho typů rakoviny, včetně NSCLC a MTC. RET fúze zahrnuje asi 1-2% pacientů s NSCLC a asi 10-20% pacientů s papilárním karcinomem štítné žlázy (PTC), zatímco RET mutace zahrnují asi 90% pacientů s pokročilým MTC. Kromě toho byly pozorovány nízkofrekvenční změny RET u kolorektálního karcinomu, rakoviny prsu, rakoviny slinivky břišní a dalších druhů rakoviny a ret fúze byla rovněž pozorována u pacientů s NSCLC rezistentním na léky, zmutovaným EGFR.

pralsetinib byl navržen výzkumným týmem Blueprint Medicines založeným na jeho proprietární složené knihovně. V předklinických studiích pralsetinib vždy vykazoval subnomololární titry proti nejběžnějším ret genovým fúzím, aktivujícím mutacím a mutacím rezistence. Kromě toho je selektivita pralsetinibu pro RET výrazně zlepšena ve srovnání se schválenými inhibitory multikinázy. Mezi nimi je účinnost pralsetinibu více než 90krát vyšší než účinnost VEGFR2. Tím, že inhibuje primární a sekundární mutace, očekává se, že pralsetinib překoná a zabrání výskytu klinické rezistence na léčiva. Očekává se, že tato léčebná metoda dosáhne dlouhodobé klinické remise u pacientů s různými variantami RET a má dobrou bezpečnost.

Stojí za zmínku, že Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) je první schválený inhibitor RET. Lék byl vyvinut Loxo onkologie, onkologická společnost pod Eli Lilly a byl schválen FDA USA v květnu tohoto roku. Používá se k léčbě pacientů se třemi typy nádorů s genetickými změnami (mutacemi nebo fúzemi) v genu RET: nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), medulární karcinom štítné žlázy (MTC), jiné typy rakoviny štítné žlázy.

Pokud jde o léky, Retevmo se užívá perorálně dvakrát denně, s jídlem nebo bez jídla. Retevmo je první terapeutický lék schválený speciálně pro pacienty s rakovinou nesoucí genetické změny RET. Lék je vhodný pro léčbu: (1) Dospělých pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC; (2) Pacienti s pokročilým nebo metastazujícím MTC, kteří jsou ≥12 let a vyžadují systémovou léčbu; (3) Jsou ≥12 let a vyžadují systémovou léčbu a jsou radioaktivní Pacienti s pokročilým RET fúzní pozitivním karcinomem štítné žlázy, kteří přestali reagovat na léčbu jódem nebo nejsou vhodní pro léčbu radioaktivním jódem. Zvláště stojí za zmínku, že až 50% pacientů s RET fúzí pozitivních pacientů s NSCLC může mít nádorové mozkové metastázy. U pacientů s výchozími mozkovými metastázami prokázal přípravek Retevmo silný účinek s intrakraniální remisí (CNS-ORR) až 91 % (n =10/11).