Kovalentní inhibitor FGFR Futibatinib při léčbě pokročilého intrahepatického cholangiokarcinomu

Taiho Oncology, onkologická společnost pod japonskou farmaceutickou společností Taiho Pharmaceutical, nedávno oznámila kovalentně kombinovanou studii FGFR inhibitor futibatinib (TAS-120) Fáze 2 FOENIX-CCA2 na zasedání Americké asociace pro výzkum rakoviny (AACR). Údaje o účinnosti a bezpečnosti. Jedná se o jednopalivovou multicentrickou studii, která vyhodnocuje futibatinib pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím intrahepatickým cholangiokarcinomem (intrahepatální cholangiokarcinom, iCCA), kteří nesou přeskupení genů FGFR2 (včetně genové fúze) a kteří podstoupili alespoň jedno selhání léčby. .

Ve studii dostávalo 103 pacientů s přeuspořádání genu FGFR2 (včetně genové fúze), kteří dříve dostávali jednu nebo více systémových terapií, lokálně pokročilí nebo metastazující nerekonkrétní pacienti iCCA, dávku 20 mg futibatinibu jednou denně, dokud onemocnění neprospěje nebo dokud se neprogresí nepřijatelná toxicita.

Výsledky ukázaly, že studie dosáhla primárního cílového parametru objektivní odpovědi (ORR) > 20% stanoveného nezávislým hodnocením a hodnocením centra: ORR futibatinibu byl 41, 7%. Pokud jde o sekundární cílové parametry, remise byla trvalá, s mediánem trvání remise (DOR) 9, 72% remise ≥ 6 měsíců a míra kontroly onemocnění (DCR) 82,5%. Medián přežití bez progrese (PFS) byl 9, 0 měsíců, medián celkového přežití (OS) byl 21, 7 měsíce a 72% pacientů přežilo po 12 měsících.

Z hlediska bezpečnosti jsou častými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou (TRAE) hyperfosfátémie (85 %), vypadávání vlasů (33 %) a sucho v ústech (30 %). Nejběžnějším stupněm 3 TRAE je hyperfosfáty (30%), která po správné léčbě zmizí. Byl hlášen případ zvýšené transaminázy stupně 4 a nebyla hlášena žádná úmrtí související s léčbou.

Lipika Goyal, MD, vedoucí výzkumník studie a onkolog v Onkologickém centru Massachusetts General Hospital, řekl: "Výsledky studie FOENIX-CCA2 mají velký význam pro pacienty s refrakterním intrahepatálním cholangiokarcinomem s fúzí genu FGFR2 nebo jinými přeskupeními. Vzhledem k tomu, že futibatinib vykazoval smysluplnou terapeutickou remisi, ORR byla 41, 7% a remise perzistence byla dobrá. Tyto výsledky představují další příklad příslibu přesné medicíny pro cholangiokarcinom a naznačují, že pokud je futibatinib schválen, má potenciál poskytnout nové řešení pro pacienty s refrakterními možnostmi léčby CCA."

Molekulární struktura futibatinibu (TAS-120) (zdroj obrazu: macklin.cn)

V únoru 2021, na základě údajů ze studie FOENIX-CCA2, udělila americká FDA futibatinib průlomové označení léku (BTD) pro léčbu lokálně pokročilých nebo metastazovaných pacientů nesoucích přeskupení genů FGFR2 (včetně genové fúze) a dříve léčených pacientů cholangiokarcinomu (CCA). V roce 2018 FDA také udělila označení osiřelého léku (ODD) futibatinib k léčbě CCA.

Futibatinib (TAS-120) je nedostatečný výzkum, perorální, silný, selektivní a nevratný inhibitor FGFR1, 2, 3 a 4 malé molekuly. V současné době je vyvíjen jako léčba pokročilých solidních nádorů s abnormálními geny FGFR1-4. Potenciální léčba pacientů (včetně cholangiokarcinomu). U nádorů nesoucích genové aberrace FGFR1-4 se futibatinib může selektivně a nevratně vázat na vazebnou kapsu ATP FGFR1-4, což vede k inhibici cest transdukce signálu zprostředkovaných FGFR, snížení proliferace nádorových buněk a smrti nádorových buněk Zvýšení.

Martin J. Birkhofer, MD, senior viceprezident a hlavní lékařský důstojník onkologie Taiho, řekl: "Vzhledem k tomu, že míra přežití pacientů s intrahepatickým cholangiokarcinomem (iCCA) je obecně nízká, bezpečné a účinné nové možnosti léčby představují významný pokrok. Těšíme se na to. Sdílejte tyto údaje s regulačními agenturami na podporu schválení tohoto důležitého terapeutického léčiva."

Cholangiokarcinom (CCA) je rakovina, která se vyskytuje v žlučovodech a může být klasifikována podle jeho anatomického původu: intrahepatický cholangiokarcinom (iCCA) se vyskytuje v intrahepatálním žlučovodu a extrahepatický cholangiokarcinom (eCCA) se vyskytuje v extrahepatálním žlučovodu. . Pacienti s CCA jsou obvykle v pozdním nebo pozdním stázi špatné prognózy, když jsou diagnostikováni. Výskyt CCA se v jednotlivých regionech liší a výskyt v Severní Americe a Evropě je 0,3-3,4/100 000. Pětiletá míra přežití pro iCCA (všechny fáze SEER dohromady) je 9%.

Hlavní léčbou CCA je chirurgická resekce. Pokud nádor nelze zcela odstranit chirurgicky a okraj tkáně odstraněný chirurgicky ukazuje rakovinné buňky (nazývané také pozitivní okraj), lze použít radioterapii a chemoterapii. Ani 3. ani 4. fáze rakoviny nemohou být zcela odstraněny chirurgicky. V současné době jsou standardní možnosti léčby omezeny na radioterapii, paliativní péči, transplantaci jater, chirurgii, chemoterapii a intervenční radiologii.

Receptor fibroblastového růstového faktoru (FGFR) hraje důležitou roli v proliferaci nádorových buněk, přežití, migraci a angiogenezi (tvorba nových krevních cév). Fúze, přeskupení, translokace a amplifikace genů v FGFR úzce souvisí s výskytem a vývojem různých nádorů. Fúze nebo přeskupení FGFR2 se vyskytuje téměř výhradně v iCCA a pozoruje se u 10-16% pacientů.

Pemazyre-pemigatinib (inhibitor FGFR, zdroj obrazu: medchemexpress.cn)

Pokud jde o cílenou terapii CCA, lék Pemazyre vyvinutý biologickým partnerem Společnosti Cinda Incyte byl schválen Spojenými státy, Evropskou unií a Japonskem v dubnu 2020 a březnu 2021 pro léčbu dříve podámané léčby, fúze FGFR2 nebo relapsu Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím cholangiokarcinomem, které nelze chirurgicky odstranit.

Stojí za zmínku, že Pemazyre je první a jedinou cílenou terapií cholangiokarcinomu ve Spojených státech, Japonsku a Evropské unii. Lék může blokovat růst a šíření nádorových buněk blokováním FGFR2 v nádorových buňkách. Vzhledem k tomu, že cholangiokarcinom je zničující rakovina s vážnými nenasycené lékařské potřeby, Pemazyre byl dříve udělen status osiřelého léku, průlomový stav léku, status prioritního přezkumu a zrychlené hodnocení.

Pemazyreova účinná farmaceutická složka pemigatinib je silný, selektivní, perorální inhibitor malých molekul proti Izomerům FGFR 1, 2 a 3. V preklinických studiích bylo potvrzeno, že pemigatinib má silnou a selektivní farmakologickou aktivitu proti nádorovým buňkám se změnami genu FGFR.

Pemazyreho regulační schválení ve Spojených státech, Japonsku a Evropské unii jsou založena na údajích založených na studii FIGHT-202. Studie byla provedena u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím cholangiokarcinomem, kteří byli dříve léčeni za účelem vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Pemazyre. Výsledky studie byly nedávno oznámeny na konferenci Evropská společnost lékařské onkologie (ESMO) 2019. Údaje ukazují, že u pacientů s FGFR2 fúzí nebo přeskupením (kohorta A), medián sledování 15 měsíců, celkový počet Pemazyre monoterapie Míra odpovědi (ORR) byla 36% (primární cílový parametr) a medián trvání odpovědi (DoR) byl 7, 49 měsíců (sekundární cílový parametr).

V prosinci 2018 dosáhla společnost Cinda Biotech strategické spolupráce a výhradní licenční dohody se společností Incyte na podporu klinického vývoje tří léků (itacitinib, parsaclisib, pemigatinib) v rámci jednorázové nebo kombinované terapie v pevninské Číně, Hongkongu, Macau a na Tchaj-wanu. A komercializace. Podle podmínek dohody o spolupráci obdrží Incyte od společnosti Cinda Bio zálohu ve výši 40 milionů USD a druhou platbu v hotovosti ve výši 20 milionů USD po prvním podání nové žádosti o lék v Číně v roce 2019. Kromě toho bude incyte způsobilá pro potenciální milníky rozvoje ve výši až 129 milionů dolarů a potenciální platby za komerční milníky až do výše 202,5 milionu dolarů.