Darovasertib při léčbě metastazujícího uveálního melanomu (MUM): Roční míra přežití je až 57%!

IDEAYA Biosciences je přesná onkologická společnost zaměřená na výzkum a vývoj syntetických smrtících cílených léků. Nedávno společnost oznámila údaje z probíhající klinické studie fáze 1/2 (NCT03947385). Studie hodnotí monoterapii darovasertibem (IDE196) a kombinaci s binimetinibem pro léčbu solidních nádorů, včetně metastazujícího uveálního melanomu (MUM) a kožního melanomu.

Výsledky ukázaly, že darovasetibová jednoasidílná léčba MUM vykazovala silný účinek s roční přežitím 57% (historické údaje 37%) a medián celkového přežití (OS) 13,2 měsíce (historické údaje o 7 měsících). Kromě toho dva případy částečné remise (ORR=22 %) byly pozorovány při kombinované léčbě darovaseertib a binimetinib, zatímco historické údaje byly 0-5%.

Chemická struktura darovasertibu (zdroj obrazu: selleckchem.com)

Darovasertib je silný a selektivní inhibitor malé molekuly PKC v klinickém stádiu. PKC je proteinkináza, která působí na po proudu Gtpase GNAQ a GNA11. IDEAYA získala exkluzivní globální licenci darovasetib od společnosti Novartis. Dříve společnost Novartis provedla klinickou studii fáze 1 pro léčbu MUM.

MUM je typ rakoviny oka s vysokou frekvencí mutací genu GNAQ nebo GNA11, což vede k závislosti na aktivitě PKC. Klinické hodnocení fáze 1 provedené společností Novartis prokázalo časnou klinickou aktivitu a snášenlivost darovaseertibu. V současné době IDEAYA provádí řadu klinických studií k vyhodnocení monoterapie darovasertibem a kombinovaných terapií k léčbě různých nádorů aktivačními mutacemi GNAQ/GNA11, včetně MUM, kožního melanomu a kolorektálního karcinomu.

Meredith McKean, MD, zástupkyně ředitele pro výzkum melanomu a rakoviny kůže ve Výzkumném ústavu Sarah Cannonové v Tennessee, uvedla: "V léčbě MUM jsou roční údaje o míře přežití monoterapie darovasetibem velmi povzbudivé a vynikající. Kvůli historické míře přežití nemoci. Kromě toho je velmi vzrušující také kombinace darovaseertibu a binimetinibu při léčbě časné částečné remise MUM a historická míra remise se pohybuje od 0 do nízkého do středního jednociferného procenta. Těšíme se na splatnost datové sady.

1. Klinická účinnost darovasertibu jako jediného činidla při léčbě solidních nádorů

K datům a termínu analýzy do 13. dubna 2021 bylo v klinické studii fáze 1/2 provedené ideaya a novartis zařazeno celkem 81 případů MUM, kteří dostávali darovaseertibovou jednoadvacetidovou BID (dvakrát denně) léčbu, pacientů a 7 pacientů s kožním melanomem. Podle verze 1.1 standardu hodnocení účinnosti pro solidní nádory (RECIST v1.1) lze z bezpečnostních důvodů vyhodnotit celkem 88 pacientů a účinnost 81 pacientů. Nahlášená data jsou předběžná a založená na odemčené databázi. Hodnocení a sledování monoterapeutické skupiny klinického hodnocení stále pokračuje.

Předběžné výsledky ukázaly, že: (1) Celková míra přežití (OS) za 1 rok pozorovaná u pacientů s preléčením ve druhé linii, třetí linii a závažné před léčbou (dříve podáno 7-8 programů) u pacientů s MUM byla 57% (95%CI: 44%) , 69%), medián celkového přežití (OS) byl 13, 2 měsíce. U podobné populace MUM byla roční míra operačního systému 37% a medián operačního systému 7 měsíců. (2) U 75 hodnotitelných pacientů s MUM mělo 61% (n=46) snížení objemu nádoru, 20% (n=15) mělo cílovou redukci léze o >30% a 1 případ potvrdil úplnou remisi. (3) V kohortě kožního melanomu mělo 80% (n=4) hodnotitelných pacientů (n=5) snížený objem nádoru a 1 potvrzenou částečnou remisi. (4) Celková bezpečnost monoterapie darovaseertibem je v souladu s předchozími zprávami, včetně hlavních běžných nízkotvarických, ale zvládnutelných gastrointestinálních toxicit a hypotenzí.

2. Klinická účinnost darovasertibu a binimetinibu při léčbě MUM

Kombinace darovasertibu a binimetinibu je hodnocena podle dohody o spolupráci v klinickém hodnocení a dodávkách léků podepsané se společností Pfizer, která byla revidována dvěma společnostmi na podporu cíle přibližně 40 pacientů v kombinované léčebné skupině darovasertib a binimetinib Připojte se ke skupině.

K termínu dat a analýzy dne 13. dubna 2021 bylo do kombinované studie darovaseertib a binimetinib zařazeno 24 pacientů s MUM a 8 pacientů se zúčastnilo kohortové studie fáze 1/2 rozšíření dávky. Nahlášená data jsou předběžná a založená na odemčené databázi. Probíhají klinické studie kombinace darovasertibu a binimetinibu.

Předběžné výsledky ukázaly, že: (1) Podle pokynů RECIST 1.1 byly 2 případy (22 %) u 9 pacientů s MUM, kteří podstoupili nejméně 2 post-výchozí vyšetření, byla pozorována částečná remise, včetně 1 potvrzené částečné remise a 1 nepotvrzené částečné remise. Zmírnění (-40,5 %) čekání na potvrzovací sken. (2) 79% hodnotitelných pacientů s MUM, kteří podstoupili alespoň jeden post-výchozí sken, vykazovalo smrštění nádoru. Údaje o celkové rychlosti odezvy (ORR) ještě nejsou zralé a následná opatření stále pokračují. (3) Kombinovaná dávka pro rozšíření dávky fáze 1/2 se vybírá na základě očekávání aktivity a celkové tolerance ve větší léčebné kohortě. (4) U pacientů s MUM zahrnují pozorované nežádoucí účinky související s léčbou kombinované léčby arovasetibem a binimetinibem především: nevolnost, zvracení, průjem, vyrážku, edém, zvýšení AST/ALT a zvýšení CK (>10%); nízký krevní tlak (<>

Strategie klinického vývoje IDEAYA v MUM se zaměřuje na kombinaci darovasertibu, včetně kombinace s inhibitorem MEK binimetinib, a samostatnou klinickou studii s inhibitorem cMET crizotinibem (crizotinib). Každá studie je založena na spolupráci se společností Pfizer pro klinické studie a dohody o dodávkách léků.