NMPA zveřejňuje pokyny pro výzkum technických specifikací nitrosaminů v chemikáliích pro připomínky

FDA nedávno oznámila tři po sobě jdoucí oznámení o stažení ranitidinu a problém s nitrosaminovými nečistotami byl vytlačen do výstupu vzduchu. Dne 10. ledna vydala Státní správa potravin a léčiv „Technické hlavní zásady pro studium nitrosaminových nečistot v chemických drogách (návrh na vyžádání připomínek)“.

Pokud jde o nitrosaminové nečistoty, Státní správa potravin a léčiv konečně vydala příslušné technické pokyny pro připomínky. Vyžádání názorů má dvě metody výpočtu limitů nitrosaminových nečistot a uvádí příklady:

Příklad 1: Mezní hodnota nitrosaminových nečistot s hodnotou TD50 doporučenou úřadem

Obecně se u mutagenních nečistot s údaji o pozitivní karcinogenitě doporučuje vypočítat denní přijatelný příjem (AI) na základě hodnoty TD50 karcinogenní látky v databázi CPDB (CarcinogenicityPotencyDatabase). Hodnoty TD50 NDMA u myší a potkanů byly 0,199 mg / kg / den, respektive 0,0959 mg / kg / den. Podle konzervativnější hodnoty TD50 potkanů 0,0959 mg / kg / den a tělesné hmotnosti 50 kg se maximální denní příjem lidského NDMA počítá jako: 0,0959 mg / kg / den × 50 kg / 50000 = 0,0000959 mg / den ≈ 96ng / Den, v této době je odpovídající riziko nádoru jedno ze 100 000. Pokud se počítá podle maximální denní dávky 320 mg valsartanu, limit NDMA se stanoví na:

96 ng / 320 mg = 0,00003% = 0,30 ppm.

Příklad 2: Mez nitrosaminových nečistot s hodnotou TD50 nebyla nalezena v databázi autorit [7b]

V databázi CPDB neexistují žádná data TD50 pro DIPNA a EIPNA. Podle metody navržené v kapitole 7.5 ICHM7 (R1) lze specifické případy kombinovat za použití údajů o karcinogenitě jiných sloučenin, jejichž struktura úzce souvisí se současnou sloučeninou, jako karcinogenita současné sloučeniny. Sexuální údaje. Za účelem potvrzení úzce souvisejících struktur na základě výsledků analýzy SAR a charakteristik, že tyto sloučeniny mohou tvořit alkyl diazoniové ionty, se předpokládá, že údaje o karcinogenitě NDEA mohou být použity pro výpočet AI hodnot DIPNA a EIPNA. Podle výsledků Sulc et al. (2010), alkyl N-nitrosaminy mohou být převedeny na odpovídající alkyl diazo-ionty, které mohou způsobit kovalentní modifikaci DNA in vivo prostřednictvím a-hydroxylačního procesu a současně uvolnit sloučeniny karbonylové skupiny.

Podle denní dávky valsartanu a léčebného cyklu s odkazem na výpočetní metodu z příkladu 1 lze dospět k závěru, že maximální denní příjem lidí s DIPNA a EIPNA je 26,5 ng / den a odpovídající riziko nádoru je 1 v tomto okamžiku 100 000. Jeden.