Inhibitor Belumosudil má silný účinek a společnost BioNova Pharma má práva na Čínu!

Společnost Kadmon Holdings nedávno oznámila, že výsledky klinického hodnocení fáze 2a KD025-208 (NCT02841995) hodnotícího belumosudil (KD025) pro léčbu chronické nemoci štěpu proti hostiteli (cGVHD) byly publikovány v časopise top v oblasti onkologie „GG"; Journal of Clinical Oncology&"; (Journal of Clinical Oncology). klinické onkologie). Pro článek viz: Inhibice ROCK2 s Belumosudilem (KD025) pro léčbu chronické choroby štěp versus hostitel.

belumosudil je perorální selektivní inhibitor Rho-asociované coil-coil protein kinázy 2 (ROCK2). Nová aplikace léku (NDA) pro léčbu cGVHD prochází prioritním přezkumem americkým FDA. Cílovým datem zákona o poplatcích za užívání léků na předpis (PDUFA) je 30. srpna 2021. V říjnu 2018 FDA udělila označení pro průlomové léky (BTD) pro léčbu pacientů s cGVHD, kteří podstoupili 2 nebo více systémových terapií, které selhaly . Kromě toho FDA také udělil belumosudilu označení léčivého přípravku pro vzácná onemocnění (ODD) pro léčbu cGVHD.

V listopadu 2019 dosáhly společnosti BioNova Pharma a Kadmon strategické spolupráce a získaly exkluzivní klinický vývoj a komercializaci belumosudilu (vývojový kód Yehui Pharma: BN101) pro léčbu onemocnění štěp proti hostiteli (GVHD) v Číně. Podle informací získaných z Centra pro hodnocení léčiv (CDC) Čínské národní správy léčivých přípravků (NMPA) získaly tablety BN101 v červnu 2020 licenci předpokládanou pro klinické hodnocení CDE a indikací léčby je cGVHD.

Prezident a generální ředitel společnosti Kadmon Harlan W. Waksal, MD, uvedl:&„; Naše první klinická studie o cGVHD ukazuje, že belumosudil může mít smysluplné a dlouhodobé účinky u pacientů s refrakterní cGHVD a má velmi dobrou snášenlivost. Tyto pozitivní výsledky byly replikovány v klíčových klinických studiích ROCKstar&# 39 a podporují schopnost belumosudilu. V současné době pacienti s cGVHD naléhavě potřebují novou léčbu. Pokud bude schválen, belumosudil přinese těmto pacientům význam Klinické výhody."

belumosudil (KD025) chemická struktura a mechanismus účinku

cGVHD je častá fatální komplikace po transplantaci krvetvorných kmenových buněk. V cGVHD napadené imunitní buňky (štěpy) napadají pacientovy buňky&# 39 (hostitel) a způsobují zánět a fibrózu v mnoha tkáních, jako je kůže, ústa, oči, klouby, játra, plíce, jícen a gastrointestinální trakt. Ve Spojených státech je v současné době asi 14 000 případů pacientů s cGVHD a každý rok přibývá asi 5 000 nových pacientů.

belumosudil je selektivní perorální inhibitor Rho-asociované coil-coil protein kinázy 2 (ROCK2), což je signální dráha, která reguluje imunitní odpověď a fibrózu. belumosudil inhibuje signální dráhu ROCK2, může down-regulovat prozánětlivé buňky Th17, zvyšovat regulační T (Treg) buňky, rebalancovat imunitní odpověď a léčit imunitní dysfunkci. Kromě cGVHD je belumosudil hodnocen také v klinické studii fáze 2 (KD025-209) pro léčbu dospělých pacientů se systémovou sklerózou (SSc). V roce 2020 FDA udělil belumosudilu označení pro vzácná onemocnění (ODD) pro léčbu SSc.

KD025-208 je otevřená studie fáze 2a s objevem dávky, do které bylo zařazeno 54 pacientů s cGVHD, kteří dříve dostávali 1-3 terapie. Data ukázala, že ve 3 kohortách pacientů byla kombinovaná celková míra odpovědi (ORR) 65%. Remise byla pozorována ve všech podskupinách pacientů, včetně pacientů se zapojením 4 nebo více orgánů. U pacientů v remisi vykazovali trvalou remisi se střední dobou remise (DOR) 35 týdnů. Navíc podle skóre škály příznaků Lee-cGVHD sníženého o nejméně 7 bodů má 50% respondentů klinicky významné zlepšení příznaků. Bylo prokázáno, že belumosudil snižuje užívání steroidů, přičemž 67% pacientů je schopno snížit dávku steroidů a 19% pacientů úplně vysadí steroidy. V této studii byl belumosudil dobře tolerován ve všech kohortách a nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky související s léčivem a zvýšené riziko infekce.

belumosudil NDA je podpořen pozitivními výsledky klíčového klinického hodnocení ROCKstar (KD025-213, NCT03640481). Toto je randomizovaná, multicentrická, otevřená studie fáze 2 prováděná u dospělých a dospívajících s cGVHD, kteří dříve podstoupili alespoň dvě systémové terapie. Ve studii byli pacienti náhodně rozděleni do dvou skupin a dostávali belumosudil 200 mg jednou denně (200 mg QD) a 200 mg dvakrát denně (200 mg BID), 66 pacientů v každé skupině. Pokud v této studii překročí spodní hranice 95% CI celkové míry odpovědi (ORR) 30%, je dosaženo statistické významnosti. Dříve oznámené výsledky ukázaly, že v prozatímní analýze (říjen 2019) provedené 2 měsíce po dokončení registrace pacienta&# 39 dosáhla studie koncového bodu ORR. Data ukazují, že ORR skupiny KD025 200 mg QD a 200 mg BID bylo 64% (95% CI: 51%, 75%, pGG <; 0,0001)="" a="" 67%="" (95%="" ci:="" 54%,="" 78%,=""><; 0,0001).="" data="" jsou="" statisticky="" významná="" a="" klinicky="">

Dvanáctiměsíční údaje studie byly oznámeny na 47. výročním zasedání Evropské společnosti pro transplantaci krve a kostní dřeně (EBMT2021) v březnu 2021 (viz: ROCKstar: Belumosudil v cGVHD - EBMT 2021 Slides). Výsledky ukazují, že: do 12 měsíců byla v následné analýze ORR skupiny KD025 200 mg QD a 200 mg BID 73% (95% CI: 60%, 83%, pGG <; 0,0001)="" a="" 77%="" (95="" %="" ci:="" 65%,="" 87%,=""><; 0,0001)),="" data="" mají="" klinický="" význam="" a="" statistickou="" významnost.="" kromě="" toho="" byla="" remise="" léčby="" pozorována="" u="" všech="" klíčových="" podskupin="" pacientů="" a="" úplná="" remise="" byla="" pozorována="" u="" všech="" postižených="" orgánových="" systémů="" (včetně="" plic),="" včetně="" orgánů="" s="" fibrotickým="">

Belumosudil fungoval dobře ve všech sekundárních cílových parametrech: dlouhodobá remise s mediánem DOR 50 týdnů a 60% pacientů mělo dobu remise ≥ 20 týdnů. Míra přežití bez selhání za 12 měsíců (FFS) byla 58%. U 60% pacientů bylo pozorováno klinicky významné zlepšení skóre Lee Symptom Scale (LSS) (míra kvality života) od výchozí hodnoty. 64% pacientů dokázalo snížit dávky kortikosteroidů a 21% pacientů léčbu kortikosteroidy úplně ukončilo. Belumosudil byl dobře snášen a nežádoucí účinky byly v souladu s očekáváním u pacientů s cGVHD.

Vyšetřovatel výzkumu ROCKstar, předseda řídícího výboru ROCKstar, hlavní lékař Vanderbilt-Ingram Cancer Center (VICC) a profesor medicíny na Vanderbilt University Medical Center Madan Jagasia dříve uvedl:" cGVHD je hlavní nespokojeni V oblasti lékařských potřeb prokázal belumosudil přesvědčivé výsledky v léčbě pokročilé cGVHD. Důležité je, že belumosudil je velmi dobře snášen, což účastníkům studie umožňuje dodržovat léčbu a získat smysluplnou terapeutickou úlevu. Tyto výsledky ukazují, že pokud bude schválen, má belumosudil potenciál stát se základním kamenem modelu léčby cGVHD a přinese smysluplné a trvalé výhody pacientům s tímto závažným onemocněním."