Americký úřad FDA přijímá novou generaci inhibitorů PI3Kδ / nové kombinace monoklonálních protilátek CD20 (umbralisib + Ukoniq)!

TG Therapeutics je biofarmaceutická společnost zaměřená na vývoj inovativních terapií pro onemocnění zprostředkovaná B buňkami. Společnost nedávno oznámila, že americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) přijal žádost o biologickou licenci (BLA) pro ublituximab v kombinaci s Ukoniq (bumbralisi) (program U2) pro léčbu chronické lymfocytární leukémie (CLL) a malých buňky Pacienti s lymfomem (SLL). FDA označil&„Zákon o poplatcích za užívání léků na předpis &“; (PDUFA) cílové datum 25. března 2022. FDA také společnost informovala, že v současné době neplánuje svolat schůzi poradního výboru k projednání této žádosti.

Pokud bude schválen, režim U2 poskytne nový režim bez chemoterapie pro pacienty s relabující / refrakterní (léčenou) CLL / SLL, kteří dříve nebyli léčeni (počáteční léčba) a dříve byli léčeni. V protokolu U2 je ublituximab nová glykoinženýrovaná anti-CD20 monoklonální protilátka, která cílí na jedinečný epitop antigenu CD20 na zralých B lymfocytech. Ukoniq je perorální inhibitor nové generace PI3Kδ jednou denně, který jedinečně inhibuje CK1-ε, což mu umožňuje překonat některé problémy s tolerancí spojené s první generací inhibitoru PI3Kδ.

V únoru 2021 dostal přípravek Ukoniq (umbralisib, 200 mg tablety) zrychlené schválení od amerického úřadu FDA pro léčbu: (1) pacientů, kteří dostávali alespoň jeden typ relabujícího nebo refrakterního lymfomu z marginální zóny (MZL) na základě anti-CD20 režim (2) Dospělí pacienti s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem (FL), kteří podstoupili alespoň 3 systémové terapie. Pokud jde o léčbu, doporučená dávka přípravku Ukoniq je 800 mg (4 tablety) užívaná jednou denně perorálně s jídlem.

Za zmínku stojí, že Ukoniq je první a jediná orální, fosfoinositid-3-kináza δ (PI3K-δ) a kasein kináza 1 schválená pro léčbu relabujících / refrakterních MZL a FL jednou denně. -ε (CK1-ε) duální inhibitor.

U2 BLA je založen na pozitivních výsledcích celosvětové studie fáze III UNITY-CLL. Pokus byl proveden u pacientů s dříve neléčenou (počáteční léčbou) a relabující / refrakterní (léčenou) chronickou lymfocytární leukemií (CLL). Vyhodnotila účinnost a bezpečnost režimu U2 a porovnala jej s obinutuzumabem + chlorambucilem Bylo porovnáno schéma (O + Chl). Pokus byl proveden v souladu s dohodou o zvláštním hodnocení programu (SPA) uzavřenou s FDA.

Podrobné údaje o studii byly oznámeny na výročním zasedání Americké společnosti pro hematologii (ASH) v prosinci 2020. Výsledky ukázaly, že studie dosáhla primárního cílového parametru: Podle hodnocení nezávislé kontrolní komise (IRC) byla medián sledování 36,7 měsíce, ve srovnání se skupinou léčenou O + Chl, měla skupina léčená U2 statisticky významné přežití bez progrese (PFS). Významné zlepšení významnosti (medián PFS: 31,9 měsíce vs. 17,9 měsíce; HR=0,546; p&<;>

Za zmínku stojí zejména to, že zlepšení PFS režimu U2 ve srovnání s režimem O + Chl bylo konzistentní ve všech testovaných podskupinách, včetně nově léčených pacientů (medián PFS: 38,5 měsíce vs. 26,1 měsíce, HR=0,482 ) A relabující / refrakterní pacienti (medián PFS: 19,5 měsíce vs. 12,9 měsíce, HR=0,601).

Kromě toho byla celková míra odpovědi (ORR) ve skupině U2 významně vyšší než ve skupině O + Chl (ORR: 83,3% proti 68,7%; p&<; 0,001).="" pokud="" jde="" o="" bezpečnost,="" ve="" skupině="" u2,="" kdy="" je="" medián="" doby="" expozice="" léčbě="" 21="" měsíců,="" je="" závažnost="" většiny="" nežádoucích="" účinků="" (ae)="" 1.="" nebo="" 2.="" stupně="" a="" je="" relativně="" mezi="" rovnováhou="" nově="" léčených="" a="" léčených="">

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejběžnějším typem leukémie dospělých. Odhaduje se, že v roce 2020 bude celosvětově diagnostikováno 45 000 nových případů CLL. Přestože příznaky a příznaky CLL mohou po počáteční léčbě na chvíli zmizet, onemocnění je považováno za nevyléčitelné a mnoho pacientů bude kvůli opakování maligních buněk vyžadovat další léčbu.

Ublituximab je nový typ glykoinženýrované anti-CD20 monoklonální protilátky, která cílí na jedinečný epitop antigenu CD20 na zralých B lymfocytech. Tento epitop se liší od mnoha monoklonálních protilátek CD20, které jsou v současnosti na trhu, včetně ofatumumabu, ocrelizumabu / rituximabu, obinutuzumabu (GA101). V současné době je ublituximab ve fázi III klinického vývoje léčby CLL a roztroušené sklerózy (MS).

Umbralisib je dvojčinně působící inhibitor PI3Kδ a CK-1ε, což mu umožňuje překonat některé problémy s tolerancí spojené s první generací inhibitorů PI3Kδ. Fosfatidylinositol-3 kináza (PI3K) je třída enzymů zapojených do buněčné proliferace a přežití, buněčné diferenciace, intracelulárního transportu a imunity a dalších buněčných funkcí. PI3K má čtyři podtypy (α, β, δ a γ), z nichž je podtyp δ silně exprimován v buňkách hematopoetického původu a je často spojován s lymfomem spojeným s B-buňkami.

Umbrasib má nanomolární účinnost pro delta podtyp PI3K a má vysokou selektivitu pro alfa, beta a gama podtypy. Umbralisib také jedinečně inhibuje kasein kinázu 1-ε (CK1-ε), která může mít přímý protirakovinový účinek a může také modulovat aktivitu T buněk spojenou s imunitně zprostředkovanými nežádoucími účinky pozorovanými u předchozích inhibitorů PI3K.

Aktuálně schválené inhibitory PI3Kδ souvisejí s autoimunitně zprostředkovanou toxicitou, jako je jaterní toxicita, plicní toxicita a kolitida. Ve srovnání se schválenými inhibitory PI3K může mít specifická odlišnost umbralisibu, jeho jedinečný inhibiční účinek na CK1-ε a jeho jedinečná a patentovaná chemická struktura ve třídě inhibitorů PI3K odlišné vlastnosti.