AstraZeneca Koselugo (selumetinib) bude brzy schválen v Evropské unii a uveden na seznamu ve Spojených státech!

Společnost AstraZeneca nedávno oznámila, že Výbor pro humánní léčivé přípravky (EMA) pro humánní léčivé přípravky (CHMP) vydal pozitivní přezkum, který naznačuje, že cílený protinádorový lék Koselugo (selumetinib) by měl být schválen podmíněně. Nový typ perorálního inhibitoru kinázy pro léčbu symptomatického neresekovatelného plexiformního neurofibromu (PN) u pediatrických pacientů s neurofibromatózou typu 1 (NF1). Nyní budou stanoviska výboru CHMP předložena k posouzení Evropské komisi (EK), u níž se očekává, že konečné rozhodnutí o přezkoumání bude přijato v příštích dvou měsících. Pokud bude schváleno, Koselugo se stane prvním lékem k léčbě NF1 v Evropě.

NF1 je vysilující genetické onemocnění nervového systému s celosvětovým výskytem jednoho případu na každých 3 000 lidí. U 30-50% pacientů s NF1 se nádor vyskytuje na nervovém obalu (plexiformní neurofibrom [PN1]), což může způsobit klinické problémy, jako jsou: znetvoření, dysfunkce dýchacích cest, zhoršení zraku, dysfunkce močového měchýře / střeva.

V dubnu 2020 byl přípravek Koselugo schválen americkým úřadem FDA pro léčbu symptomatických, neoperovatelných plexiformních neurofibromů (PN) souvisejících s NF1 u pediatrických pacientů s NF1 ve věku ≥ 2 roky. Za zmínku stojí, že Koselugo je první lék schválený americkým FDA pro léčbu NF1. Dříve byl Koselugo za léčbu NF1 uděleno označení pro vzácná onemocnění (ODD) a označení pro průlomové léky (BTD). Koselugo je inhibitor kinázy, což znamená, že může působit prostřednictvím klíčových enzymů a zabránit růstu nádorových buněk.

Pozitivní recenze CHMP vycházejí z výsledků studie II. Fáze SPRINT Stratum 1. Toto je pokus sponzorovaný Národním institutem pro léčbu rakoviny (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP). Příslušné výsledky byly publikovány v předním mezinárodním lékařském časopise&„New England Journal of Medicine GG“; (NEJM), viz: Selumetinib u dětí s neoperovatelným plexiformem.

Data ukazují, že monoterapie přípravkem Koselugo (orálně, dvakrát denně) má pro pacienty významné klinické výhody: může neustále zmenšovat velikost nádoru, zmírňovat bolest, zlepšovat každodenní funkce a celkovou kvalitu života související se zdravím. V této studii byla míra objektivní odpovědi (ORR) léčby přípravkem Koselugo 66% a částečné odpovědi potvrdilo 33 z 50 pacientů. ORR je definována jako zmenšení objemu nádoru alespoň o 20%.

NF1 je vzácné onemocnění, které je vysilující, progresivní a často znetvořující. Toto onemocnění obvykle začíná brzy v životě a je způsobeno mutacemi nebo defekty konkrétních genů. NF1 je obvykle diagnostikován v raném dětství. NF1 je přítomen asi u jednoho z 3000 dětí, což se vyznačuje změnami barvy kůže (pigmentace), poškozením nervů a kostí a rizikem vzniku benigních a maligních nádorů po celý život. 30% - 50% pacientů s NF1 má jeden nebo více plexiformních neurofibromů (PN). Hlavní léčba PN je chirurgická resekce. Bohužel vzhledem k umístění nebo objemu těchto nádorů není mnoho pacientů pro operaci vhodných. NP se navíc po optimální chirurgické resekci obvykle opakuje, a proto představuje důležitou oblast nesplněných lékařských potřeb.

Do studie SPRINT Stratum 1 bylo zařazeno 50 pediatrických pacientů (medián věku 10,2 let, rozmezí: 3,5-17,4), tyto děti měly NF1 a nefunkční PN (definované jako neúplná resekce, ale pro pacienta PN by neměly představovat vážné riziko). Nejběžnějšími příznaky souvisejícími s neurofibromy jsou znetvoření (44 případů), motorická dysfunkce (33 případů) a bolest (26 případů). Ve studii pacienti užívali perorálně 25 mg / m2 (schválená doporučená dávka) přípravku Koselugo dvakrát denně, dokud se stav nezhoršil nebo se neobjevily nepřijatelné nežádoucí účinky. Během studie byly rutinně hodnoceny změny objemu nádoru pacienta a příznaky onemocnění souvisejícího s nádorem a byla stanovena celková míra odpovědi (ORR), která byla definována jako úplná nebo částečná odpověď potvrzená MRI za 3–6 měsíců (objem nádoru PN snížení o 20%) podíl pacientů.

Data zveřejněná na NEJM ukazují, že ke dni 29. března 2019 potvrdilo remisi 35 z 50 pacientů, to znamená, že celková míra remise (ORR) perorální monoterapie Koselugo dvakrát denně je 70% (n=35) / 50 ), všichni pacienti měli částečnou remisi (PR). Z 35 pacientů s potvrzenou remisi 28 (80%) vykázalo trvalou remisi (doba remise ≥ 1 rok).

Studie navíc hodnotila dopad přípravku Koselugo na další klinické výsledky pacientů, včetně změn defektů, symptomů a funkčních poruch souvisejících s PN. Ačkoli je velikost vzorku pacientů, kteří hodnotí každou morbiditu související s PN (jako jsou vady, bolesti, problémy s pevností a pohyblivostí, komprese dýchacích cest, poškození zraku a dysfunkce močového měchýře nebo střev), malá, vady, příznaky a funkce související s PN během léčby poškození také ukázalo zlepšení.

Konkrétně: Po 1 roce léčby kleslo skóre intenzity nádorové bolesti hlášené pacienty v průměru o 2 body, což se považuje za klinicky významné zlepšení. Kromě toho denní funkce (38%, respektive 50%) a celková kvalita života související se zdravím (48%, respektive 58%) uváděné dětmi a rodiči, jakož i funkce síly (56%) a rozsah pohybu (38%) Ve výsledku bylo také pozorováno klinicky významné zlepšení.

Po 3 letech sledování byla míra přežití bez progrese onemocnění ve skupině léčené přípravkem Koselugo 84%, ve srovnání s pouhou 15% v kontrolní skupině s přirozenou anamnézou onemocnění. Během studie přerušilo léčbu 5 pacientů kvůli možným toxickým účinkům souvisejícím s Koselugo a 6 pacientů' stav se zhoršil. Mezi nejčastější toxické reakce patří nevolnost, zvracení, průjem, asymptomatické zvýšení hladin kreatinfosfokinázy, vyrážka podobná akné a paronychie.

Molekulární struktura aktivní farmaceutické přísady Koselugo&# 39 selumetinib (zdroj obrázku: chemicalbook.com)

Aktivní farmaceutickou složkou přípravku Koselugo je selumetinib, který je perorálním, silným a selektivním inhibitorem kinázy MEK1 / 2. Gen NF1 kóduje neurofibromin (neurofibromin), který negativně reguluje dráhu RAS / MAPK a pomáhá kontrolovat růst, diferenciaci a přežití buněk. Mutace v genu NF1 mohou vést k dysregulaci signální dráhy RAS / RAF / MEK / ERK, což může způsobit nekontrolovaný růst, dělení a replikaci buněk a může vést k růstu nádoru. Selumetinib potenciálně inhibuje růst nádoru inhibicí enzymu MEK v této cestě. V současné době je selumetinib v klinických studiích hodnocen jako monoterapie a kombinován s jinými terapiemi k léčbě více typů nádorů.

Selumetinib byl objeven společností Array BioPharma a společnost AstraZeneca schválila celosvětová výlučná práva ke sloučenině v roce 2003. V červenci 2018 AstraZeneca a Merck dosáhly strategické onkologické spolupráce za účelem společného vývoje a komercializace selumetinibu a inhibitoru PARP Lynparza v globálním měřítku. V současné době obě strany provádějí klinický výzkum fáze I / II SPRINT, aby prozkoumaly potenciální výhody selumetinibu u pediatrických pacientů s nefunkčním plexiformním neurofibromem (PN) souvisejícím s NF1.