Pro klinickou aplikaci se používá inhibitor PARP druhé generace AstraDeneca AZD5305

6. července oficiální webová stránka CDE ukázala, že klinická aplikace inhibitoru PARP druhé generace (vysoce selektivního PARP1) druhé generace AstraZeneca' AZD5305 byla přijata Státním úřadem pro kontrolu potravin a léčiv.

Vzhledem k tomu, že byl olaparib v roce 2014 schválen pro rakovinu vaječníků s mutací BRCA (BRCAm), byla vyvinuta řada inhibitorů PARP, které dosáhly širokého úspěchu. Nepříznivé účinky léků však omezují jejich schopnost použití v kombinaci s chemoterapeutickými léky.

Většina inhibitorů PARP první generace byla vyvinuta a optimalizována předtím, než byl objeven koncept zachycení PARP1-DNA, což je mechanismus, kterým inhibitory PARP uplatňují syntetický letální účinek na buňky BRCAm. Kromě toho, protože inhibitory PARP první generace nejsou v rodině PARP selektivně optimalizovány, může to vést k nežádoucím vedlejším účinkům, včetně střevní toxicity způsobené inhibicí tankyrázy nebo hematologické toxicity způsobené inhibicí PARP2.

Vědci proto začali hledat nejlepší inhibitory PARP druhé generace ve své třídě, to znamená, že mezi ostatními 16 členy rodiny PARP jsou vysoce selektivní pro PARP1 a jsou také vysoce účinnými pastmi PARP1-DNA.

Aminokyselinové sekvence PARP1 a PARP2 jsou velmi podobné a většina zbytků kolem vazebného místa pro nikotinamid je stejná. Existuje však několik klíčových rozdílů zbytků v helikální doméně jako modulátoru vazebné kapsy nikotinamidu. Na základě toho AstraZeneca získala olověnou sloučeninu AZ4554 a získala kandidátský lék AZD5305 strukturální optimalizací.

Na výročním zasedání AACR v roce 2021 oznámila společnost AstraZeneca preklinické údaje AZD5305. Jediné činidlo AZD5305 vykazovalo vysoce účinnou a trvalou protinádorovou aktivitu ve vybraných modelech xenoštěpu BRCAm a PDX in vivo.