Bardoxolone, nový orální aktivátor Nrf2, je ve Spojených státech předmětem kontroly!

Reata Pharma je klinická biofarmaceutická společnost zaměřená na vývoj inovativních terapií prostřednictvím molekulárních cest zahrnujících buněčný metabolismus a regulaci zánětu pro léčbu závažných nebo život ohrožujících onemocnění. Společnost nedávno oznámila, že americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) přijal novou aplikaci léku (NDA) pro bardoxolon methyl (bardoxolon) pro léčbu chronického onemocnění ledvin (CKD) způsobeného Alportovým syndromem. FDA zkontroluje NDA v souladu se standardním harmonogramem kontroly. Cílovým datem zákona o poplatcích za užívání léků na předpis (PDUFA) je 25. února 2022. FDA také informoval Reatu, že v současné době plánuje svolat schůzi poradního výboru k projednání NDA.

Alportův syndrom je dědičná nefritida, genetické onemocnění, které postihuje hlavně ledviny a postihuje přibližně 30 000–60 000 lidí ve Spojených státech. Je to život ohrožující onemocnění a neexistuje schválená léčba. Pokud bude schválen, bardoxolon se stane první léčbou Alportova syndromu na trhu v USA. Podle prognózy vydané agenturou EvaluatePharma počátkem roku agenturou pro výzkum farmaceutického trhu se očekává, že rané prodeje bardoxolonu budou velmi malé, ale v roce 2024 rychle dosáhne stavu těžké váhy (1 miliarda USD) odhadované tržby 1,12 miliardy amerických dolarů, 2026 V roce se dále zrychlí na 2,5 miliardy amerických dolarů.

Warren Huff, prezident a generální ředitel společnosti Reata, uvedl:&„Jsme velmi rádi, že FDA přijal bardoxolon NDA a těšíme se na další spolupráci s FDA během procesu kontroly. Alportův syndrom je jedním z nejrychleji rostoucích typů CKD a je určen pro pacienty a rodiny. Je to skutečně ničivé onemocnění. Pokud bude schválen, bardoxolon se může stát prvním lékem k léčbě Alportova syndromu a zpomalení progrese onemocnění ledvin u pacientů."

NDA je založeno na údajích o účinnosti a bezpečnosti z klinické studie CARDINAL Fáze 3. Jedná se o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, randomizovanou studii, která přijala 157 pacientů s CKD způsobenou Alportovým syndromem na přibližně 50 studijních místech ve Spojených státech, Evropě, Japonsku a Austrálii. Ve studii byli pacienti náhodně rozděleni v poměru 1: 1 a dostávali perorálně bardoxolon nebo placebo jednou denně. Primárním cílovým parametrem pro druhý rok studie byla změna odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) od výchozí hodnoty po 100 týdnech léčby. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem je změna eGFR od výchozí hodnoty ve 104. týdnu (4 týdny po poslední dávce ve druhém roce léčby).

Výsledky ukázaly, že ve 100. a 104. týdnu byla funkce ledvin u pacientů ve skupině léčené bardoxolonem statisticky významně zlepšena ve srovnání se skupinou s placebem měřením eGFR. V této studii byl bardoxolon dobře snášen a jeho bezpečnostní profil byl podobný profilu pozorovanému v předchozích studiích. Hlášené nežádoucí účinky (AE) byly obecně mírné až středně závažné. Ve srovnání s pacienty léčenými placebem byly nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených bardoxolonem svalové křeče a zvýšené transaminázy.

Molekulární struktura bardoxolonu methyl (zdroj obrázku: adooq.com)

Alportův syndrom je vzácná dědičná CKD způsobená mutacemi v genu kódujícím kolagen typu IV. Kolagen typu IV je hlavní strukturální složkou bazální membrány ledvinového glomerulu. Alportův syndrom postihuje děti i dospělé. Ledviny pacienta postupně ztrácejí schopnost filtrovat odpad z krve. To může vést k terminálnímu onemocnění ledvin (ESKD), které vyžaduje chronickou dialýzu nebo transplantaci ledvin. U pacientů s nejzávažnějšími typy onemocnění je míra dialýzy přibližně 50% ve věku 25 let, přibližně 90% ve věku 40 let a přibližně 100% ve věku 60 let. Podle Nadace Alportova syndromu (Alportův syndrom) Foundation), Alportův syndrom postihuje přibližně 30 000–60 000 lidí ve Spojených státech. V současné době neexistuje žádný lék schválený pro léčbu CKD způsobené Alportovým syndromem.

Bardoxolon je vyšetřovací orální aktivátor Nrf2 jednou denně. Nrf2 je transkripční faktor, který může indukovat více molekulárních drah, které obnovují mitochondriální funkce, snižují oxidační stres a inhibují prozánětlivé signály a podporují regresi zánětu. Ve Spojených státech bylo bardoxolonu uděleno označení pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění (ODD) pro léčbu Alportova syndromu a autozomálně dominantní polycystické choroby ledvin (ADPKD); v Evropské unii byl bardoxolon také udělen ODD pro léčbu Alportova syndromu.

Kromě studie CARDINAL Fáze 3 bardoxolon v současné době hodnotí léčbu pacientů s ADPKD ve studii FALCON Fáze 3 a pacientů s CKD, u kterých je riziko rychlého pokroku ve studii MERLIN Fáze 2. Kyowa Kirin navíc získala licenci bardoxolonu od společnosti Reata a v současné době hodnotí léčbu diabetické nefropatie (DKD) ve studii AYAME Phase 3. Až dosud dosáhla fáze 2 studie bardoxolonu v léčbě pacientů s CKD způsobených ADPKD, IgA nefropatií, fokální segmentální glomerulosklerózou a diabetem 1. typu.