Bristol-Myers Squibb JAK2 inhibitor Inrebic schválen EU

Společnost Bristol-Myers Squibb (BMS) nedávno oznámila, že Evropská komise (EK) udělila úplné rozhodnutí o registraci přípravku Inrebic (fedratinib), vysoce selektivního inhibitoru JAK2 pro primární myelofibrózu a polycythemia vera postmyelofibrózu, primární trombocytémii, dospělé pacienty s myelofibrózou, léčba splenomegalie související s onemocněním (zvětšení sleziny) nebo příznaků, včetně pacientů, kteří nedostávali inhibitory JAK (dosud neléčení pacienti s JAK) a pacientů, kteří byli léčeni ruxolitinibem (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte orálně JAK1 / Inhibitory JAK2) (pacienti léčeni inhibitory JAK).

Za zmínku stojí, že Inrebic je první novou léčbou myelofibrózy v Evropě za posledních 10 let a bude to také první vlákno kostní dřeně, které selhalo při léčbě ruxolitinibem, netoleruje ruxolitinib nebo je původně léčeno inhibitory JAK. Perorální terapie jednou denně, která významně snižuje objem sleziny a zátěž příznaků u pacientů s morfologií. V posledních deseti letech se ruxolitinib nepoužíval k léčbě pacientů s pokročilou myelofibrózou. Toto vzácné onemocnění kostní dřeně je charakterizováno slabostí a splenomegalií.

Inrebic získala akvizice společnosti Xinji v hodnotě 74 miliard USD společností Bristol-Myers Squibb&# 39. V srpnu 2019 byl Inrebic schválen americkým úřadem FDA pro použití v primární a sekundární (post-polycytémie nebo post-esenciální trombocytémie) v kostní dřeni pro středně rizikové-2 a vysoce rizikové (středně-2 / vysoce rizikové) Léčba dospělých pacienti s fibrózou. Inrebic byl schválen prostřednictvím procesu kontroly priorit FDA&# 39 a bylo mu dříve uděleno označení pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění. Inrebic byl navíc schválen Kanadou.

Myelofibróza je závažné onemocnění kostní dřeně, které ničí normální produkci krevních buněk v těle&# 39. Toto schválení činí z přípravku Inrebic první nový lék na myelofibrózu schválený americkým úřadem FDA v uplynulém desetiletí a poskytne pacientům novou možnost perorální léčby jednou denně. V roce 2011 byl FDA schválen inhibitorem JAK1 / JAK2 společnosti Novartis / Incyte&# 39 (ruxolitinib) a stal se prvním lékem k léčbě myelofibrózy, který byl užíván perorálně dvakrát denně.

Je třeba poznamenat, že k informacím o předpisu přípravku Inrebic&# 39 je doprovázeno upozorněním na černou krabičku označující riziko závažné a smrtelné encefalopatie (poškození nebo dysfunkce mozku), včetně Wernicke' V klinických studiích se u 1,3% (n=8/608) pacientů léčených přípravkem Inrebic vyvinula těžká encefalopatie, z nichž 0,16% (n=1/608) zemřelo. Encefalopatie Wernicke&# 39 je neurologický stav způsobený nedostatkem thiaminu (vitaminu B1). Před zahájením léčby přípravkem Inrebic a pravidelně během léčby by měli být u všech pacientů testovány hladiny thiaminů. Pacienti s nedostatkem thiaminu nemohou zahájit léčbu; thiamin by měl být před léčbou doplněn. Pokud existuje podezření na encefalopatii, měla by být léčba přípravkem Inrebic okamžitě ukončena a měl by být zahájen parenterální podávání thiaminu. Monitorujte, dokud příznaky nezmizí nebo se nezlepší a hladiny thiaminu se normalizují.

Toto schválení je založeno na výsledcích studie JAKARTA a studie JAKARTA2. Vyšetřovatelka těchto dvou studií, Dr. Claire Harrison, MD, profesorka hematologie v Guy and St Thomas National Health Trust v Londýně, uvedla:" Myelofibróza je závažné onemocnění kostní dřeně, které obvykle lidi oslabuje. Existuje pouze jeden schválený léčebný režim. Klinická data ukazují, že léčba přípravkem Inrebic vede ke klinicky významnému snížení objemu a příznaků sleziny u pacientů, kteří podstoupili léčbu ruxolitinibem a progredovali nebo dosud nedostali léčbu inhibitorem JAK. V Evropské unii přibližně každých 10 let ročně je u jednoho z 10 000 lidí diagnostikována myelofibróza a dnešní schválení poskytuje důležitou novou možnost pro pacienty, kteří stále naléhavě potřebují nové terapie."

Vývojový projekt Inrebic sestává z několika studií (včetně klinické studie fáze III JAKARTA a klinické studie fáze II JAKARTA2). Celkem 608 pacientů podstoupilo alespoň jednu léčbu (rozmezí dávek: 30 mg až 800 mg), z toho 459 případů pacientů s myelofibrózou, z toho 97 pacientů, kteří již dříve léčili Jakafi.

Schválení EU je založeno na výsledcích studií JAKARTA a JAKARTA2. JAKARTA je randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u 289 pacientů s primární nebo sekundární myelofibrózou, kteří dosud nebyli léčeni inhibitory JAK. Vyhodnocovala dvě dávky (400 mg a 500 mg) přípravku Inrebic versus účinnost a bezpečnost placeba. Výsledky ukázaly, že po ukončení šestého cyklu léčby mělo 37% (n=35/96) pacientů ve skupině s dávkou 400 mg přípravku Inrebic snížení objemu sleziny o ≥ 35% ve srovnání s výchozí hodnotou a 40% (n=36/89) pacienti měli celkové příznaky myelofibrózy Skóre se zlepšilo o ≥ 50% oproti výchozí hodnotě a skupina s placebem byla 1% (n=1/96) a 9% (n=7/81) a data byly statisticky významně odlišné (oba p&<;>

JAKARTA2 je otevřená studie s jedním ramenem prováděná u 97 pacientů s primární nebo sekundární myelofibrózou, kteří byli dříve léčeni přípravkem Jakafi, aby vyhodnotili účinnost a bezpečnost přípravku Inrebic (počáteční dávka 400 mg). Výsledky ukázaly, že léčba přípravkem Inrebic ukázala klinicky významnou míru odpovědi. U pacientů se záměrem léčby (ITT, n=97) mělo 31% pacientů po šestém cyklu léčby zmenšení objemu sleziny o ≥35%. Z těchto 97 pacientů 79 (81%) splnilo kritéria užší Jakafiho rezistence nebo intolerance. V této kohortě byl podíl pacientů se snížením objemu sleziny ≥35% na konci 6. cyklu 30% (95% CI: 21, 42), což odpovídalo míře odpovědí pozorované v populaci ITT. Navíc v populaci ITT (95% CI: 18, 37) a pacientech zahrnutých do analýzy kritéria stenózy (95% CI: 17, 39) byl podíl pacientů s mírou remise symptomů ≥ 50% 27%.

Molekulární struktura fedratinibu (zdroj obrázku: Wikipedia)

Aktivní farmaceutickou složkou přípravku Inrebic je fedratinib, který je perorálním inhibitorem kinázy, který je účinný proti divokému typu a mutací aktivované Janusově příbuzné kináze 2 (JAK2) a FMS podobné tyrosinkináze 3 (FLT3). fedratinib je selektivní inhibitor JAK2. Ve srovnání s členy rodiny JAK1, JAK3 a TYK2 má vyšší inhibiční účinek na JAK2. Abnormální aktivace JAK2 je spojena s myeloproliferativními tumory (MPN), včetně myelofibrózy a polycythemia vera.

V buněčných modelech, které exprimují mutace k aktivaci JAK2 nebo FLT3, může fedratinib snížit fosforylaci signálních transduktorů a aktivátorů transkripce (STAT3 / 5), inhibovat buněčnou proliferaci a indukovat apoptotickou buněčnou smrt. V myším modelu myeloproliferativního onemocnění řízeného JAK2V617F blokoval fedratinib fosforylaci STAT3 / 5, zlepšil přežití a zlepšil symptomy související s onemocněním, včetně leukopenie, hematokritu, splenomegalie a fibrózy.