Fintepla (fenfluramin) v léčbě Dravetova syndromu Fáze 3 Fáze III klinická: významně snižujte záchvaty!

Zogenix je farmaceutická společnost zabývající se vývojem léčiv pro léčbu vzácných onemocnění. Společnost nedávno oznámila pozitivní výsledky první linie třetí studie fáze 3 (Studie 3) perorálního roztoku Fintepla (fenfluramin) pro léčbu epilepsie související s Dravetovým syndromem. Tato studie potvrdila, že přípravek Fintepla měl podstatný účinek na snížení záchvatů u pacientů s těžkými, vzácnými a oslabujícími infantilními záchvaty v raných studiích fáze 3 (studie 1 a 2). Rovněž rozšířila země hodnocené společností Fintepla o Japonsko. Studie 3 bude klíčovou studií, kterou společnost plánuje podat novou žádost o léčbu (J-NDA) v Japonsku v roce 2021.

V červnu letošního roku americká FDA schválila perorální roztok Fintepla CIV pro pacienty ve věku ≥ 2 roky k léčbě epilepsie spojené s Dravetovým syndromem. Lék byl schválen prostřednictvím procesu kontroly priorit FDA&# 39. V současné době Fintepla také prochází kontrolou ze strany Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA). V březnu 2019 dosáhly společnosti Zogenix a Nippon Shinyaku dohody o výhradní distribuci pro komercializaci Fintepla v Japonsku. Zogenix bude poskytovat produkty společnosti Nippon New Drug Co., Ltd. a bude odpovědný za dokončení globálních projektů klinického vývoje společnosti Fintepla&# 39, včetně podpory plánu Zogenix' předkládat nové žádosti o léky na Dravetův syndrom a Lennox- Gastautův syndrom v Japonsku.

Dravetův syndrom je vzácná dětská epilepsie charakterizovaná častými a těžkými záchvaty rezistentními na léky, souvisejícími hospitalizacemi a lékařskými pohotovostmi, těžkými vývojovými a pohybovými poruchami a náhlou nečekanou smrtí (SUDEP). Riziko se zvyšuje.

Fintepla je tekutá formulace nízkodávkovaného fenfluraminu, která může snížit frekvenci záchvatů modulací aktivity serotoninového receptoru a sigma-1 receptoru (viz odkaz: Fenfluramin snižuje záchvaty zprostředkované NMDA receptory díky své smíšené aktivitě na serotonin 5HT2A a typu 1 sigma receptory, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Údaje ze dvou placebem kontrolovaných klinických studií fáze III (studie 1 a 2) ukázaly, že u pacientů, jejichž záchvaty nebyly dostatečně kontrolovány jinými léky, přípravek Fintepla významně snížil frekvenci záchvatů ve srovnání s placebem.

Kromě Dravetova syndromu vyvíjí Zogenix také Fintepla pro léčbu záchvatů souvisejících s Lennox-Gastautovým syndromem (LGS). Dravetův syndrom a LGS jsou dvě vzácné a často katastrofické dětské epilepsie. Mají vlastnosti časného nástupu, různých typů záchvatů, vysoké frekvence záchvatů, vážného poškození inteligence a obtížné léčby. Ve Spojených státech byla společnosti Fintepla udělena společnost Breakthrough Drug Designation (BTD) pro léčbu Dravetova syndromu a společnost Orphan Drug Designation (ODD) pro léčbu Dravetova syndromu a LGS.

Molekulární struktura fenfluraminu (zdroj obrázku: Wikipedia.org)

Studie 3 je nadnárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3. Bylo zapsáno celkem 143 dětí a mladých lidí s Dravetovým syndromem. Tito pacienti měli epileptické záchvaty, kteří nebyli schopni použít stávající antiepileptika. Plná kontrola. Medián věku pacientů byl 9 let (rozmezí: 2-18 let) a průměrná výchozí frekvence záchvatů v každé studované skupině byla přibližně 63 záchvatů za měsíc.

Po šestitýdenním období sledování na základní hodnotě byli pacienti náhodně rozděleni do tří léčebných skupin: Fintepla 0,7 mg / kg / den (maximální denní dávka 26 mg; n=49), 0,2 mg / kg / den (n=46), Placebo ( n=48). Ve studii byl do současného antiepileptického léčebného režimu každého pacienta přidán Fintepla nebo placebo. Pacient byl titrován na cílovou dávku přípravku Fintepla do 2 týdnů a poté léčen fixní dávkou po dobu 12 týdnů.

Výsledky ukázaly, že studie dosáhla svého hlavního cíle: Ve srovnání se skupinou s placebem došlo u pacientů ve skupině s přípravkem Fintepla 0,7 mg / kg / den k průměrnému měsíčnímu snížení záchvatů o 64,8% (p&<; 0,0001).="" medián="" procentuálního="" snížení="" měsíční="" frekvence="" záchvatů="" ve="" skupině="" s="" přípravkem="" fintepla="" 0,7="" mg="" kg="" den="" byl="" 73,7%="" a="" ve="" skupině="" s="" placebem="">

Klíčovým sekundárním cílem studie je provést stejnou srovnávací analýzu nízkodávkovaného přípravku Fintepla (0,2 mg / kg / den) s placebem. Data ukázala, že ve srovnání se skupinou s placebem měli pacienti ve skupině s přípravkem Fintepla 0,2 mg / kg / den průměrné měsíční snížení záchvatů o 49,9% (p&<0,0001). celkově="" jsou="" tyto="" údaje="" nejvyšší="" úrovně="" vysoce="" v="" souladu="" s="" výsledky="" studie="" 1,="" což="" naznačuje,="" že="" přípravek="" fintepla="" má="" vztah="" dávka-odpověď="" v="" léčbě="" konvulzivní="" epilepsie="" u="" dravetova="">

Dalšími klíčovými sekundárními cíli studie je srovnání přípravku Fintepla 0,7 mg / kg / den a 0,2 mg / kg / den s placebem v následujících oblastech: (1) podíl pacientů s měsíčním snížením počtu záchvatů ≥ 50%; (2) Medián nejdelšího intervalu bez záchvatů. Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce níže, která také zahrnuje podíl pacientů se snížením záchvatů ≥ 75%, což je sekundární indikátor účinnosti.

Ve studii byl přípravek Fintepla obecně dobře snášen, přičemž nežádoucí účinky byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými ve studii 1 a studii 2 a byly v souladu se známou bezpečností přípravku Fintepla. Ve srovnání se skupinou s placebem byl výskyt nežádoucích účinků (TEAE) během léčby ve skupině léčené přípravkem Fintepla vyšší: 91,7% (n=44) pacientů ve skupině 0,7 mg / kg / den, 0,2 mg / kg / den 91,3% (n=42) pacientů ve skupině mělo alespoň jeden TEAE, ve srovnání s 83,3% pacientů ve skupině s placebem (n=40). Výskyt závažných nežádoucích účinků byl podobný ve třech skupinách, přičemž 6,3% (n=3) pacientů ve skupině 0,7 mg / kg / den a 6,5% (n=3) pacientů ve skupině 0,2 mg / kg / den mělo alespoň jeden závažný TEAE, 4,2% pacientů ve skupině s placebem (n=2), včetně jednoho pacienta s placebem, který zemřel na SUDEP (náhlá epileptická smrt). V průběhu celé studie prospektivní monitorování srdeční bezpečnosti ukázalo, že žádný pacient ve studii neměl chlopňové srdeční onemocnění nebo plicní hypertenzi.