Molekulární terapeutika proti rakovině: Blokování absorpce aminokyselin může vyhladovět rakovinné buňky k smrti

Jeden z klíčových příznaků rakoviny, a to změna metabolismu, je zásadní pro patogenezi rakoviny a odolnost vůči léčbě. Silný metabolismus glutaminu je jedním z buněčných procesů, které regulují progresi nádoru a reakci na léčbu u řady nádorů, včetně melanomu a rakoviny prsu. Mezi základními mechanismy zvýšeného metabolismu glutaminu v nádorech je zvýšena absorpce glutaminu zprostředkovaná transportérem glutaminu, z nichž SLC1A5 (také známý jako ASCT2) vykazuje hlavní účinek.

Na základě toho profesor Ze' ev A Ronai z Cancer Center v Sanford Burnham Perbys Medical Discovery Institute vedl tým k provedení screeningu založeného na identifikaci malých molekul, které mohou zabránit SLC1A5 v lokalizaci do plazmatické membrány bez ovlivnění tvar buňky. Devět ze 7 000 malých molekul bylo vybráno jako odpovídající položky, z nichž (IMD-0354) bylo způsobilé pro další podrobné funkční hodnocení. Výsledky výzkumu byly publikovány online v&„Molecular Cancer Therapeutics GG“; s názvem&„Identifikace a charakterizace IMD-0354 jako inhibitoru proteinu glutaminového nosiče u melanomu GG“;

Vědci zjistili, že IMD-0354 je účinný inhibitor absorpce glutaminu, který může dosáhnout trvale nízké intracelulární hladiny glutaminu. Současně s inhibicí absorpce glutaminu IMD-0354 oslabila signalizaci mTOR, inhibovala 2D a 3D růst buněk melanomu a vyvolala zástavu buněčného cyklu, autofagii a apoptózu. Ve srovnání s netransformovanými buňkami byl významný účinek IMD-0354 pozorován v různých buněčných liniích odvozených od nádoru.

Další analýza RNAseq potvrdila, že IMD-0354 ovlivnila rozvinutou proteinovou odpověď, buněčný cyklus a cesty poškození DNA. Kombinace IMD-0354 a GLS1 nebo inhibitoru LDHA může zvýšit smrt melanomových buněk. In vivo IMD-0354 inhibovala růst melanomu v modelu xenograftu.

Stručně řečeno, výzkumný tým identifikoval kandidáta na léčivo s malou molekulou s názvem IMD-0354, který inhibuje příjem glutaminu rakovinnými buňkami zaměřením na transportér glutaminu SLC1A5 a blokuje důležité zdroje energie rakovinných buněk. Aby se zpomalil růst rakovinných buněk. Proto se předpokládá, že IMD-0354 bude používán k léčbě mnoha různých typů rakoviny.