Nature Sub-Journal: Inhibitory PI3K se chystají zahájit velké ohnisko

Fosfatidylinositol 3-kináza (PI3K) je široce nadměrně aktivována při rakovině a imunitních poruchách, což nutí lidi věnovat se vývoji terapeutických inhibitorů PI3K. Ačkoli existují problémy, jako je špatná snášenlivost léčiv a rezistence vůči léčivům, některé inhibitory PI3K byly schváleny pro uvedení na trh a desítky podtypových selektivních a individuálních pan-PI3K inhibitorů jsou ve stadiu klinického vývoje. Očekává se, že v budoucnu jich bude více. Bylo spuštěno několik inhibitorů PI3K. Předpovídáme, že pole inhibitorů PI3K se chystá zahájit velkou explozi a očekává se, že na trh budou uvedeny trháky.

Časopis Nature publikoval přehled výzkumu inhibitorů PI3K, shromáždil důležitá zjištění v klinickém výzkumu za účelem podpory další aplikace inhibitorů PI3Kα a PI3Kδ a shrnul poučení a budoucí příležitosti v této oblasti. Kromě cílení rakovinotvorných buněk nové důkazy demonstrují potenciál inhibitorů PI3K v imunoterapii rakoviny. Tento článek shrnuje důležitá zjištění klinického výzkumu s cílem podpořit další aplikaci inhibitorů PI3Kα a PI3Kδ a shrnuje poučení a budoucí příležitosti v této oblasti.

Fosfatidylinositid 3-kinázy (PI3K) jsou intracelulární fosfatidylinositol kinázy, které mají aktivitu fosfatidylinositol kinázy a také aktivitu serin/threonin (Ser/Thr) kinázy.

PI3K lze rozdělit do tří kategorií, z nichž nejrozšířenější je typ I PI3K. Tento typ PI3K je heterodimer skládající se z regulační podjednotky p85 a katalytické podjednotky p110 (kódované genem PIK3CA). Existují čtyři typy katalytických podjednotek: α, β, δ a γ. Mezi nimi α, β a δ odpovídají regulačním podjednotkám p85α, p85β nebo p55; a y odpovídají regulačním podjednotkám p101 a p84/87. Regulační podjednotka má doménu SH2, která dokáže rozpoznat intracelulární kinázovou doménu RTK a spustit aktivaci katalytické podjednotky p110.

V modelových studiích in vitro a xenograftových nádorových modelů bylo zjištěno, že inhibitory PI3K mají spíše antiproliferační účinek na rakovinné buňky než cytotoxicitu; nelze však vyloučit, že inhibitory PI3K mohou ovlivnit nádorové buňky a stroma tumoru, angiogenezi a imunitní systém. Kombinovaný účinek způsobuje smrt rakovinných buněk.

Nové důkazy ukazují, že inhibitory PI3K nevyžadují kontinuální podávání. Přerušované podávání je nejen lépe tolerováno, ale může být také účinnější jako protirakovinová metoda.

Tolerance inhibitorů PI3K je stále problém. Mezi nežádoucí příhody patří hyperglykémie, průjem, imunitní toxicita a infekce. Zlepšení selektivity izomerů PI3K bude klíčem k dalšímu vývoji takových inhibitorů.

U inhibitorů PI3Kα bude klíčovým vývojem stanovení tolerovanějších dávek léčiv na základě kombinované terapie ke zvýšení citlivosti rakoviny prsu.

Biologická funkce PI3Kδ je komplikovanější, než se očekávalo. Inhibice PI3Kδ in vivo při pozorování jevu imunitní aktivace a imunosuprese, což představuje výzvu pro dlouhodobou inhibici PI3Kδ při léčbě zánětů a autoimunitních onemocnění. V současné době není zcela jasné, zda jsou tyto nežádoucí reakce způsobeny sloučeninami inhibujícími jiné podtypy PI3K, jako je PI3Kγ.

V současné době se inhibitory PI3Kδ používají hlavně k léčbě různých druhů rakoviny, včetně malignit B-buněk a solidních nádorů. Funkce PI3Kδ u maligních nádorů B-buněk byla potvrzena, ale vzhledem k jeho toxicitě jsou inhibitory PI3Kδ umístěny jako možnost léčby jiných nových léků a/nebo selhání chemoterapie.

Výsledkem vzrušující studie u pacientů s CLL je, že přerušení léčby způsobené nežádoucími příhodami nemělo negativní dopad na klinický dopad a ve skutečnosti zlepšilo celkové přežití. Spekulujeme, že alespoň některé nežádoucí účinky jsou známkami vyvolání imunitní odpovědi hostitele, které lze použít jako protinádorové imunitní účinky.