《Příroda》: Je odhalena klíčová příčina vyčerpání t-buněk při terapii car-t, u níž se očekává další útok na solidní nádory

Léčba T-buněk chimérickým antigenovým receptorem (CAR) od svého narození dosáhla velkého úspěchu v léčbě rakoviny krve. Jeho vývoj v oblasti solidních nádorů je však omezen v důsledku vyčerpání T-buněk. Ale nyní, nejnovější výzkum vědců z Stanford University School of Medicine zjistí, že funkční defekt c-Jun (gen, který zvyšuje expresi proteinu související s aktivací T buněk) je klíčovým důvodem vyčerpání T buněk a přežití doba leukémie u myší ošetřených modifikovanými car-t buňkami je delší než u konvenčních car-t buněk. Navíc nadměrná exprese c-Jun v buňkách car-t může také snížit zatížení nádoru a prodloužit životnost myší s osteosarkomem. Relevantní články byly publikovány online v top lékařském časopise Nature.

Léčba CAR-T pomocí genetického inženýrství vlastních imunitních T buněk pacienta, vložte chimérický antigenový receptor (CAR) k rozpoznání antigenu rakovinných buněk, aby měla schopnost napadat rakovinné buňky, a poté infuzi zpět pacientům k vytvoření imunitní odpovědi , eliminovat rakovinu. Deplece T buněk se týká skutečnosti, že CAR-T buňky v nádorovém mikroprostředí přestanou reagovat, inhibují více a více receptorů a ztratí svou účinnou funkci stimulací perzistentních antigenů. Klíčový mechanismus selhání T buněk je však stále neznámý. Jaký je účinek vyčerpání T buněk na tělo? Je možné toto vyčerpání potlačit?

Molekulární markery deplece T buněk

S ohledem na tyto otázky vědci zkoumají technologii zvanou ATAC SEQ, která dokáže určit oblasti genomu, kde jsou regulační obvody nadměrně exprimovány nebo podexprimovány. Při použití této technologie k porovnání a analýze genomů zdravých myší a myší s deplecí T-buněk je jisté, že existují významné rozdíly v některých vzorcích genové exprese: vyčerpané T-buňky vykazují nerovnováhu expresní aktivity T-buněk. Klíčovým důvodem tohoto jevu je to, že hlavní gen regulující hladinu proteinu v buňkách vede ke zvýšení proteinu inhibujícího jeho aktivitu, což je c-Jun.

Když vědci nadměrně exprimovali gen k úpravě CAR-T buněk, aby obnovili rovnováhu, zjistili, že i za normálních podmínek by tyto buňky mohly zůstat aktivní a proliferovat v laboratoři. Doba přežití leukemických myší ošetřených modifikovanými CAR-T buňkami byla delší než doba leukemických myší ošetřených konvenčními car-t buňkami. Bylo zjištěno, že car-t buňky exprimující c-Jun mohou také snížit nádorovou zátěž a prodloužit životnost myší s osteosarkomem.

Nadměrná exprese c-Jun zvyšuje funkci selhaných T buněk CAR.

Tato studie odhalila klíčový důvod vyčerpání T lymfocytů v terapii car-t buněk, poskytla teoretický základ pro zlepšení terapie a dále prozkoumala potenciál car-t buněk v solidních nádorech. Studie byla provedena u myší s lidskou leukémií a buňkami rakoviny kostí. Vědci plánují zahájit klinická hodnocení u pacientů s leukémií v průběhu příštích 18 měsíců a konečně rozšířit rozsah studie na solidní rakovinu, počkejte na dobrou zprávu.