Pfizer PF-06939926 nejnovější údaje: exprese stabilní proteinem, trvalé zlepšení funkce svalů

Společnost Pfizer nedávno zveřejnila nejnovější klinická data klinické studie fáze genové terapie DMD (Duchenne muscular Dystrophy (DMD)) na virtuálním setkání výroční schůzky Americké společnosti pro genovou a buněčnou terapii (ASGCT). Předběžné údaje od 9 ambulantních DMD chlapců ukazují, že intravenózní infuzní terapie PF-06939926 má dobrou bezpečnost, podporuje účinnost a zvládnutelné bezpečnostní události.

Pokud jde o více koncových bodů souvisejících s účinností měřených ve 12měsíčním časovém bodě po infuzi, léčba PF-06939926 vykázala trvalá a statisticky významná zlepšení, včetně trvalých hladin exprese mini-dystrofinu, skóre PoSAS Mobile Function Assessment Scale (NSAA) má vylepšená, což je osvědčená metoda měření funkce svalů.

DMD je devastující a život ohrožující X-spojené onemocnění způsobené mutacemi v genu kódujícím dystrofin, které je nezbytné pro udržení stability a funkce svalové membrány. DMD pacienti' svalová degenerace se s věkem postupně zhoršuje a ve svých dospívajících potřebují pomoc při invalidním vozíku. Bohužel tito pacienti obvykle umírají na onemocnění ve svých dvaceti letech. Odhaduje se, že ve Spojených státech existuje přibližně 10, 000 až 12, 000 DMD pacientů.

Dr. Seng Cheng, hlavní vědecký pracovník výzkumné jednotky vzácných nemocí Pfizer, řekl:" Na základě povzbudivých předběžných údajů o účinnosti a kontrolovatelných bezpečnostních událostí pozorovaných ve studii fáze Ib věříme, že můžeme přinést potenciál pro DMD chlapce Průlom terapie. DMD je devastující onemocnění se značnými nenaplněnými lékařskými potřebami. Pokračujeme v projektu III. Fáze co nejdříve. Po schválení regulací plánujeme zahájit léčbu pacientů s DMD ve fázi III studie ve druhé polovině 2020. Náš projekt má potenciál stát se první studií fáze III genové terapie DMD s využitím výrobního procesu v komerčním měřítku. Pokud je projekt úspěšný, očekává se, že tato výrobní kapacita nám pomůže rychle přivést tento lék k pacientům po schválení regulací."

Duchenneova svalová dystrofie (DMD) je závažné genetické onemocnění charakterizované progresivní svalovou degenerací a slabostí. Příznaky se obvykle objevují brzy u dětí ve věku 3–5 let. Toto onemocnění postihuje hlavně chlapce. Svalová slabost může začít již ve věku 3 let, a to nejprve ovlivněním svalů boků, pánve, stehen a ramen a poté ovlivněním kosterních svalů paží, nohou a trupu. U dospívajících pacienti často ztrácejí schopnost chodit a jsou ovlivněny srdeční a respirační svaly, což nakonec vede k předčasné smrti. DMD je nejčastější svalová dystrofie na světě, DMD se vyskytuje u 1 u 3500–5000 živě narozených dětí.

První DMD chlapec léčený pf-06939926

Zdroj obrázku: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 je zkoumaný rekombinantní adeno-asociovaný virus typu 9 (AAV 9) kapsid nesoucí zkrácenou nebo zkrácenou verzi gen lidského dystrofinu (mini dystrofin) řízený promotorem specifickým pro lidský sval. Protože AAV 9 kapsid má potenciál pro cílení svalové tkáně, byl vybrán jako nosič.

V 2018 společnost Pfizer zahájila multicentrickou, otevřenou, náhodně se zvyšující se studii dávky Ib jedné intravenózní infúze PF-06939926. Účelem této studie je zhodnotit bezpečnost a snášenlivost PF-06939926. Mezi další cíle patří exprese a distribuce proteinů svalové dystrofie a hodnocení síly, kvality a funkce svalů.

Data poskytnutá na tomto virtuálním setkání ASGCT zahrnovala výsledky studie 9 ambulantních chlapců s DMD ve věku 6-12 let (průměrný věk: 8 roky). Z těchto 9 pacientů dostávalo 3 1 E 14 genom vektoru / kg tělesné hmotnosti (vg / kg) (považováno za nízkou dávku) jako jednu intravenózní infuzi PF-06939926 a další 6 dostali 3 E 14 vg / kg (považováno za vysokou dávku) Jednorázová intravenózní infúze.

Předběžné bezpečnostní výsledky:

Primárním koncovým bodem studie fáze Ib bylo posouzení bezpečnosti a snášenlivosti ambulantních chlapců DMD během 12 měsíců léčby PF-06939926. Na základě dosavadních údajů patří mezi nejčastější nežádoucí účinky související s PF-06939926 (AE, vyskytující se v> 40% pacientů) zvracení, nevolnost, snížená chuť k jídlu a horečka. Neexistují žádné důkazy o klinicky relevantních anti-dystrofických proteinech nebo abnormálních funkcích jater, jak jsou definovány denním režimem glukokortikoidů.

Z 9 pacientů byly v prvních 14 dnech po podání dávky hlášeny 3 závažné nežádoucí účinky (SAE), což bylo o 1 SAE více než Pfizer&# {{4 }}; předchozí aktualizace. Důležité je, že každá SAE byla zcela vyřešena a všichni pacienti se během poslední klinické návštěvy chovali dobře. První případ závažného akutního respiračního selhání zahrnoval přetrvávající zvracení vedoucí k dehydrataci, vyžadující intravenózní antiemetika a doplňování tekutin. Druhý případ SAE zahrnuje akutní poškození ledvin s atypickým hemolytickým uremickým syndromem (aHUS) jako aktivace komplementu, která vyžaduje hemodialýzu a ekulizumab. Nejnovější případ SAE zahrnuje trombocytopenii a aktivaci komplementu podobného aHUS, což vyžaduje transfuzi destiček a terapii ekulizumabem. Na základě bezpečnostních pozorování během výzkumného procesu Pfizer revidoval protokol klinického výzkumu a zahrnul více monitorovacích a řídicích systémů, které pomohly rychlému zásahu a remisi ve třetím SAE.

Výsledky sekundárních a průzkumných koncových bodů

Sekundární cílové body klinických studií zahrnují kapalinovou chromatografii-hmotnostní spektrometrii (LCMS) pro měření koncentrace dystrofinového proteinu a imunofluorescenci pro měření distribuce ve svalových vláknech.

(1) Koncentrace dystrofinového proteinu

U zdravého nebo&"normálního GG"; svaly nebo svaly bez známých nemocí, koncentrace dystrofinu se mezi vzorky a jednotlivci velmi liší a v současné době neexistuje průmyslový standard pro definování&"normální GG"; úrovně. Historicky byla koncentrace dystrofinového proteinu měřena metodou Western Blot. Vzhledem k omezením této metody však společnost Pfizer využila své interní zkušenosti v kvantifikaci proteinů imunoafinitní hmotnostní spektrometrie k vyvinutí vlastní detekční metody pro měření koncentrace proteinu svalové dystrofie se širokým dynamickým rozsahem a nízkou variabilitou. Tato nová metoda analýzy LCMS je analytická metoda imunoafinitní kapalinové chromatografie-tandemová hmotnostní spektrometrie (IA-LCMS / MS) obohacená o peptidovou protilátku, která byla ověřena společností Pfizer v předklinických druzích a lidských tkáních a diskutujte s US Food and Drug Administrace (FDA).

Pomocí LCMS analýzy byly stanoveny normální koncentrace dystrofinových proteinů pro srovnání pacientů' výsledky sekundárního koncového bodu. Tyto&"normální GG"; referenční úrovně jsou založeny na biopsiích kosterního svalu ze vzorků 60 dětí' Ve studii fáze Ib nové výsledky biopsie otevřeného svalstva bicepsu u 3 pacientů v kohortě s nízkou dávkou ukázaly, že průměrné procento normálního proteinu svalové dystrofie v 2 měsících bylo {{{{{ 13}}}} 0%. V kohortě s vysokou dávkou bylo průměrné procento normálního proteinu svalové dystrofie za 12 měsíců u 3 pacientů s 12měsíčními údaji 51. 6%. Mezi oběma skupinami byly před léčbou a po léčbě významné rozdíly (p&<; 0.="" 005="" [n="9]" v="" 2="" měsících,=""><0. {{19="" }}="" [n="6]" v="" 12="" měsících).="" zvýšení="" hladin="" dystrofinu="" pozorované="" v="" 2="" měsících="" obvykle="" přetrvávalo="" v="" 12="" měsících="" a="" 5="" z="" 6="" chlapců="" vykazovalo="" koncentrace="" mikromuskulárních="" dystrofických="" proteinů="" mezi="" 2="" měsícem="" a="" 12="" zvýšení="" měsíčních="" časových="">

(2) Distribuce proteinů svalové dystrofie

Nové výsledky z biopsie dvou svalových dávek bicepsu s využitím aktualizované digitální platformy a analýzy pomocí nového kvantitativního zobrazovacího algoritmu ukazující imunofluorescenci dystrofinového proteinu k expresi svalových vláken dystrofinu Proporcionální měření. Mezi 3 pacienty ve skupině s nízkou dávkou bylo průměrné procento pozitivních vláken {{{{{{6}}}}. 5% na {{{4 }} měsíců a 21. {{{6}}% po 1 {{{6}}} měsících. Mezi 6 pacienty ve skupině s vysokou dávkou bylo průměrné procento pozitivních vláken v {{{4}} měsících 48. 4%. Ve skupině s vysokou dávkou měli 3 pacienti s 1 {{{6}} - měsíčními údaji průměrné procento pozitivních vláken v 1 {{{6}}} měsících {{3 }} 0. 6%.

(3) Funkční vyhodnocení

V této studii je funkční hodnocení považováno za průzkumné, protože počet pacientů plánovaných v otevřené studii je malý a existuje riziko zkreslení. Předběžné výsledky stupnice Polaris Movement Function Assessment Scale (NSAA) však byly získány u 6 pacientů, kteří byli sledováni alespoň 1 rok, z toho 3 pacienti dostávali nízkou dávku PF- 06939926 a 3 pacienti dostávali vysokou dávku PF-06939926. Přestože je základní skóre NSAA v přirozené anamnéze variabilní, skóre pacientů s DMD ve věku 6 let je obvykle stabilní nebo klesající a rychlost progrese souvisí s výchozím věkem a funkcí. British Model Natural History Database (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​uvádí tento model. Ve srovnání se skóre nezávislých externích kontrolních skupin došlo u pacientů ve studii Pfizer fáze Ib k významnému funkčnímu zlepšení skóre NSAA ze základní úrovně po jednom roce; nezávislá externí kontrolní skupina pocházela z nedávných předchozích klinických studií, která zahrnovala DMD chlapce, byla speciálně sladěna podle věku, hmotnosti a funkce (specifické údaje: průměrné celkové skóre NSAA v externí skupině s placebem se snížilo o 4 bodů [N= 61], zatímco celkové skóre pacientů ve stadiu Ib se zlepšilo o 3. 5 bodů [N= 6], p=0. 003).

Druhá průzkumná analýza pomocí MRI ukázala, že obsah stehenního tuku u chlapců, kteří byli léčeni vysokými dávkami 12 měsíců po léčbě, se snížil. Chlapci s DMD obvykle vykazují postupnou ztrátu kontraktility nebo svalové hmoty a jsou nahrazováni tukem a vláknitou tkání. V této studii měli chlapci ve skupině léčené vysokými dávkami hladiny tuku ve srovnání s externí skupinou s placebem, což naznačuje, že genová terapie může zlepšit zdraví a kvalitu těchto svalových vláken. Ve skupině s nízkou dávkou nedošlo ke snížení obsahu tuku.

Dr. Seng Cheng, hlavní vědecký pracovník výzkumného oddělení vzácných nemocí Pfizer, řekl: „Společně věříme, že tato data podporují názor, že léčba pomocí 3 E 14 vg / kg na PF-06939926 může vést k expresi potenciálně terapeutických hladin malých proteinů svalové dystrofie, což se může promítnout do měřitelného zlepšení funkce svalů a zdraví pacientů s DMD. Rádi bychom také poděkovali všem pacientům, jejich rodinám, výzkumným pracovníkům, vyšetřovatelům, dalším klinickým lékařům a právním organizacím za pomoc při propagaci nadšení Duchennovy svalové dystrofie, nadšení, odborných znalostí a vstupů do klinického výzkumu a ošetřovatelství v komunitě.