Vědci vyvinuli inhibitor BTK kinázy

Nedávno vyvinul farmaceutický tým pod vedením Liu Qingsonga a Liu Jing, vědců z Ústavu zdravotní a lékařské technologie, Hefei Institute of Material Science, Čínská akademie věd, novou generaci vysoce selektivních a vysoce aktivních inhibitorů BTK kinázy pro B- buněčný non-Hodgkinův lymfom Agent CHMFL-BTK-85. Toto je další pokrok, kterého tým dosáhl ve výzkumu inhibitorů BTK kinázy po CHMFL-BTK-01 a CHMFL-BTK-11. Související výsledky výzkumu jsou publikovány online na téma Transdukce signálu a Cílená terapie.

Non-Hodgkinův lymfom z B-buněk je běžnou maligní rakovinou, výskyt se zvyšuje s věkem a míra přežití pacientů je nízká. Bruton' tyrosinkináza (BTK) je nereceptorová tyrosinkináza. Studie prokázaly, že nadměrná exprese a aktivace BTK kinázy je jedním z hlavních patogenních faktorů, které způsobují tento typ rakoviny. Proto má vývoj vysoce selektivních inhibitorů BTK kinázy důležitou klinickou hodnotu.

V předběžném výzkumu vyvinul výzkumný tým řadu inhibitorů BTK kinázy s nezávislými právy na duševní vlastnictví prostřednictvím designu léků a vysoce výkonných screeningových metod, včetně CHMFL-BTK-01 a CHMFL-BTK-11, ale výše uvedené léky s malou molekulou Nedostatečné sex. Za účelem dalšího zlepšení své aktivity, selektivity a drogové závislosti proto výzkumný tým pokračoval ve vývoji inhibitoru s malou molekulou CHMFL-BTK-85 s dobrou drukovatelností prostřednictvím strukturních metod navrhování léčiv. Studie na úrovni proteinů a buněk ukazují, že CHMFL-BTK-85 může dosáhnout selektivity mezi BTK a EGFR, ITK, JAK3, HER2 a dalšími kinázami. Ve srovnání s prodávaným inhibitorem BTK ibrutinib může významně snížit inhibiční účinek na ADCC zprostředkovaný imunitními buňkami.

V toxikologickém experimentu na myších, který byl podáván nepřetržitě po dobu 14 dnů, neměl CHMFL-BTK-85 žádnou zjevnou toxicitu při dávce 800 mg / kg / den. Tyto experimentální výsledky dále ověřují, že selektivní inhibitory BTK mohou mít vyšší bezpečnost v klinických aplikacích.

Pokud jde o hodnocení účinnosti léčiva u zvířat, může CHMFL-BTK-85 významně inhibovat růst myších subkutánních xenograftů konstruovaných buňkami TMD8 v dávce 100 mg / kg / den s rychlostí inhibice nádoru (TGI) 96%, což je Model myšího ortotopického nádoru konstruovaný buňkami REC-1 může významně prodloužit dobu přežití zvířat.

V současné době provádí výzkumný tým další předklinické hodnocení CHMFL-BTK-85 s cílem rychle propagovat lék pro vstup do fáze průmyslového vývoje. Výzkumná práce je podporována z Národního hlavního vědeckého a technologického projektu&„Hlavní nová tvorba drog GG“; Národní přírodní vědy v Číně; Projektu zvláštního financování Čínského postdoktorandského fondu; Programu Frontier Science Key Research Programme Čínská akademie věd.