Silný KIT inhibitor Ayvakit požádal o novou indikaci v USA, a CStone Pharmaceuticals vyvinul v Číně!

Blueprint Léky, partner CStone, je přesné medicíny společnost specializující se na geneticky definované rakoviny, vzácných onemocnění a rakoviny imunoterapie. Nedávno společnost oznámila, že předložila dodatečnou novou žádost o léčivo (sNDA) pro cílený protinádorový lék Ayvakit (avapritinib) americkému Úřadu pro potraviny a léčiva (FDA) pro léčbu pokročilé systémové mastocytózy (SM) u dospělých pacientů. Ayvakit je silný a selektivní inhibitor D816V mutace KIT (hlavní hnací síla SM) a je v současné době vyvíjen pro léčbu pokročilého a nepokročeného SM.

Blueprint požádal o prioritní přezkum snda, a pokud bude schválen, očekává se, že jeho cyklus přezkumu bude zkrácen na 6 měsíců. FDA má 60-ti denní podání přezkumu období k určení, zda sNDA je kompletní a přijatelné pro podání. Dříve, FDA udělil Ayvakit průlom označení léku (BTD) pro léčbu pokročilých SM, včetně: agresivní SM (ASM), SM s příbuznými hematologických nádorů (SM-AHN) a leukémie mastných buněk (MCL).

Blueprint R & D prezident Fouad Namouni, MD, řekl: "Dnešní aplikace je důležitým krokem k našemu cíli. Naším cílem je přinést Ayvakit pacientům s pokročilým SM, což je oslabující a život ohrožující vzácné onemocnění. . Naše aplikace je založena na bezprecedentním klinickém souboru údajů v oblasti onemocnění SM, který ukazuje, že pacienti léčení přípravkem Ayvakit získali vysokou celkovou míru odpovědi (ORR) a celkovou míru odpovědi (CR) a prodloužené přežití Lék je dobře snášen. Těšíme se na úzkou spolupráci s USA FDA během období přezkumu zahájit první přesnou léčbu pro základní příčinu SM.

SM je vzácné a oslabující onemocnění. Téměř všichni pacienti jsou způsobeni mutací KIT D816V. Nekontrolovaná proliferace a aktivace žírných buněk může vést k život ohrožujícím komplikacím. Mezi pokročilými podtypy SM je medián celkového přežití (OS) agresivního SM (ASM) přibližně 3,5 roku a medián OS SM se souvisejícími hematologickými nádory (SM-AHN) je asi 2 roky. Žírná buňka Medián OS pro leukémii (MCL) je kratší než 6 měsíců. Ayvakit je přesná terapie pro SM, a to je jediný vysoce účinný KIT D816V inhibitor, který byl klinicky prokázáno v SM.

V současné době neexistuje žádná schválená léčba, která by selektivně inhibuje mutaci KIT D816V. Multi-kinázový inhibitor midostaurin je schválen k léčbě pokročilého SM. Podle standardu IWG je ORR 28%. ORR je definována jako úplná remise, částečná remise nebo klinické zlepšení.

V září tohoto roku, Blueprint oznámila pozitivní top-line výsledky fáze I EXPLORER a fáze II PATHFINDER klinických studií hodnotících Ayvakit u pacientů s pokročilým SM. V souladu s dříve hlášenými výsledky studie EXPLORER, zdůrazňuje transformační účinky, které ukazuje Ayvakit: zatížení stěžňových buněk pacientů je výrazně snížena, což ukazuje vysokou celkovou míru odpovědi (ORR: 75%) a celková míra odpovědi (CR), celkové přežití Období (OS) je výrazně delší než historické výsledky. V této studii, Ayvakit byl obecně dobře snášen, a bezpečnost 200 mg jednou denně (QD) ukázala zlepšení.

Testovací data EXPLORER a PIONEER:

V těchto dvou studiích bylo 85 pacientů hodnoceno z hlediska účinnosti podle modifikovaného standardu IWG-MRT-ECNM (standard IWG), včetně 44 pacientů léčených počáteční dávkou 200 mg jednou denně (QD). Termín pro zprávu o nejlepších výsledcích: Studie EXPLORER je květen 27, 2020, phthfinder studie je červen 23, 2020 a hodnocení zmírňování přezkoumáno centrem bude dokončeno v září 2020. Cílový parametr registrace je založen na centrálním přezkumu celkové míry odpovědi (ORR) a doby trvání odpovědi (DOR). ORR je definována jako úplná remise, částečná remise nebo klinické zlepšení úplného nebo částečného zotavení periferního krevního obrazu (CR/CRh). Všechny hlášené klinické odpovědi byly potvrzeny.

Ve studii EXPLORER bylo možné vyšetřit remisi 53 pacientů, medián doby sledování byl 27,3 měsíce, ORR 76 % (95% CI: 62 %, 86 %) a 36 % pacientů dosáhlo CR/CRh. Medián DOR byl 38,3 měsíce (95% CI: 21,7 měsíce, NE). Medián OS nelze odhadnout (95% CI: 46,9 měsíce, NE).

Předem specifikovaná průběžná analýza studie PHTHFINDER ukázala, že 32 pacientů může být hodnoceno pro remisi, s mediánem doby sledování 10,4 měsíce, ORR 75% (95% CI: 57%, 89%) a 19% pacientů dosáhlo CR /CRh. Kromě toho údaje ukázaly, že úleva se v průběhu času dále prohlubovala, a to tempem, které odpovídá studii EXPLORER. Medián DOR není odhadnutelný (95% CI: NE, NE) a OS nebyl hodnocen vzhledem k době zařazení pacientů do studie PHTHFINDER. Výsledky studie PHTHFINDER jsou založeny na předem plánované analýze k vyhodnocení nadřazenosti ayvakitu a dříve hlášené ORR (28 %) multikinázového inhibitoru midostaurinu na základě kritérií IWG. Průběžná analýza dosáhla primárního cílového parametru (p=0.0000000016).

V souhrnné analýze účinnosti ze skupiny s dávkou qd 200mg, 44 pacienti mohli být hodnoceni z hlediska účinnosti. Medián doby sledování byl 10,4 měsíce. V této skupině bylo ORR 68 % a 18 % pacientů dosáhlo CR/CRh.

Údaje o bezpečnosti byly v souladu s dříve oznámenými výsledky a nebyly pozorovány žádné nové signály. Přípravek Ayvakit je obecně dobře snášen a většina nežádoucích účinků (AE) je hlášena jako stupeň 1 nebo 2. Ve studiích EXPLORER a PHTHFINDER přípravek Ayvakit ukázal, že ve srovnání se všemi dávkami byla snášenlivost zlepšena při počáteční dávce 200 mg QD. V těchto dvou studiích 8,1 % pacientů ukončilo léčbu přípravkem Ayvakit z důvodu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (TRAE).

Výsledky dříve hlášené studie EXPLORER ukázaly, že již existující těžká trombocytopenie (podle odhadů Blueprint Medicines, se vyskytuje u přibližně 10%-15% pacientů s pokročilým SM) a počáteční dávka 300 mg QD nebo vyšší je intrakraniální krvácení (ICB ) Rizikové faktory. Na základě těchto údajů zavedly přípravky Blueprint Medicines pokyny pro léčbu ve studiích EXPLORER a PATHFINDER, včetně kritérií vyloučení pro již existující závažnou trombocytopenii, rutinní monitorování krevních destiček a pokyny pro přerušení nouzové dávky pro těžkou trombocytopenii. Ze 76 pacientů ve studii EXPLORER a PATHFINDER bez již existující závažné trombocytopenie byli 2 pacienti (2,6 %) měl ICB událost. Tyto dvě nežádoucí účinky byly jak stupně 1, tak asymptomatické. Tyto údaje o bezpečnosti ověřují klinický dopad pokynů pro léčbu.

Aktivní farmaceutickou složkou přípravku Ayvakit je avapritinib, který může selektivně a silně inhibovat kinezy mutantů KIT a PDGFRA. Lék je inhibitor typu I určený k zaměření na aktivní kinázovou konformaci; všech onkogenních kináz signalizují prostřednictvím této konformace. Bylo prokázáno, že avapritinib má široký inhibiční účinek na mutace KIT a PDGFRA související s GIST, včetně silné aktivity proti aktivaci mutací smyčky spojených s rezistencí na aktuálně schválené terapie.

Ve srovnání se schválenými multikinázovými inhibitory je avapritinib pro KIT a PDGFRA výrazně selektivnější než u jiných kináz. Kromě toho je avapritinib jedinečně navržen tak, aby selektivně navázal na mutační soupravu D816, která je běžným ovladačem onemocnění u přibližně 95% pacientů se systémovou mastocytózou (SM). Preklinické studie prokázaly, že avapritinib může silně inhibovat KIT D816V subnominopololovou účinností a má minimální mimocílovou aktivitu.

Přípravek Ayvakit byl schválen americkou FDA v lednu 2020 pro léčbu neresekovatelných nebo metastazujících dospělých GIST s mutacemi v exonu 18 genu receptoru růstového faktoru odvozeného z krevních destiček (PDGFRA) (včetně mutace PDGFRA D842V). Stojí za zmínku, že Ayvakit je první přesná terapie schválená pro GIST a první lék s vysokou aktivitou proti GIST s mutací v exonu 18 genu PDGFRA.

Společnost CStone Pharmaceuticals uzavřela exkluzivní dohodu o spolupráci a licenční smlouvě s blueprintovými léky a získala práva na vývoj a komercializaci tří kandidátů na léky, včetně Ayvakitu ve Velké Číně. V březnu tohoto roku, CStone Pharmaceuticals oznámila předložení nové žádosti o zařazení na seznam léků pro avapritinib na Tchaj-wanu, Čína. V dubnu tohoto roku, CStone Pharmaceuticals oznámila, že National Medical Products Administration (NMPA) přijme novou žádost o zařazení na seznam léků pro avapritinib, zahrnující 2 indikace, a to: (1) Pro léčbu receptoru růstového faktoru odvozeného z krevních destiček alfa (PDGFRA) Dospělí pacienti s neresekovatelným nebo metastazujícím GIST s mutacemi v exonu 18 (včetně mutace PDG DF842); (2) Dospělí pacienti se čtvrtým rodem neresekovatelných nebo metastazujících GIST. Jedná se o první novou aplikaci CStone pro zařazení na seznam léků přijatou NMPA, což představuje důležitý krok v obchodní transformaci společnosti.