Americká FDA uděluje průlomové označení léku pro nový aktivátor glukokinázy TTP399

vTv Therapeutics je klinická biofarmaceutická společnost zaměřená na vývoj orálních terapií pro léčbu diabetu a psoriázy 1. typu. Nedávno společnost oznámila, že americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) udělil TTP399 Breakthrough Drug Designation (BTD) jako adjuvantní terapii inzulínu pro léčbu diabetu 1. typu.

TTP399 je nový typ perorálního, jaterního selektivního aktivátoru glukokinázy, který je v současné době v klinickém vývoji, jako adjuvantní léčba inzulínu ke snížení hypoglykemie u pacientů s diabetem typu 1.

BTD je nový kanál pro kontrolu léčiv vytvořený FDA v roce 2012. Jeho cílem je urychlit vývoj a přezkum léčby závažných nebo život ohrožujících onemocnění a existují předběžné klinické důkazy, že lék je v jednom nebo více nových ná amerických ná amerických cích, které výrazně zlepšily klinicky významné cílové parametry. Léky získané BTD mohou získat bližší vedení, včetně vysoce postavených úředníků FDA během vývoje, aby se zajistilo, že pacientům budou v co nejkratší době poskytnuty nové možnosti léčby.

FDA udělila TTP399 k léčbě diabetu 1. typu BTD, na základě podpory pozitivních výsledků nedávno oznámené studie fáze 2 SimpliciT-1 (NCT03335371). SimpliciT-1 je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená adaptivní studie, která hodnotí bezpečnost a účinnost TTP399 jako adjuvantní terapii inzulínu pro léčbu diabetu dospělého typu 1.

V této studii, ve srovnání s placebem, TTP399 léčba perorální dávkou 800 mg jednou denně statisticky významně zlepšila hladiny glukózy v krvi (HbA1c) a frekvence těžké nebo symptomatické hypoglykemie byla klinicky významně snížena o 40%. Ve srovnání se skupinou užívající placebo navíc léčebná skupina TTP399 detekuje abnormální hladiny ketonu v séru a moči méně často. Tyto údaje naznačují, že TTP399 má schopnost snížit HbA1c a snížit riziko hypoglykemických příhod bez zvýšení rizika ketózy. Kromě toho léčba TTP399 také snížila celkovou denní dávku inzulínu. V této studii má TTP399 dobrou bezpečnost.

Účinek TTP399 na hladinu cukru v krvi, dávkování inzulínu a bezpečnost

Steve Holcombe, generální ředitel vTv, řekl: "Tato průlomová drogová kvalifikace FDA je důležitým milníkem ve vývoji TTP399 pro léčbu diabetu 1. typu. Diabetes 1. typu je závažné, život ohrožující a každodenní celoživotní onemocnění. Hypoglykemie je stále hlavní příčinou nemocnosti a potenciální smrti při léčbě diabetu 1. typu. Strach z hypoglykemie ze strany pacientů a předepisujících pacientů často brání přísné kontrole hladiny glukózy v krvi. Tato kvalifikace FDA zdůrazňuje, že TTP399 má potenciál řešit tuto vážnou nenasycené lékařské potřeby. Těšíme se na spolupráci s FDA na pokroku ve vývoji TTP399 a spuštění klíčových zkoušek později v tomto roce."

Podle přísného standardního designu léčby léčba TTP399 významně zlepšila hladinu cukru v krvi (HbA1c) a nezvýšila riziko hypoglykemie nebo ketoacidózy. To je jedinečný postřeh. Pokud se potvrdí ve větších studiích, zvýší se potenciál TTP399 pomoci pacientům s diabetem typu 1 bezpečně dosáhnout optimální kontroly cukru v krvi.

Kromě toho TTP399 dokončil 6měsíční studii fáze 2 u pacientů s diabetem typu 2. V této studii byla hladina glukózy v krvi (HbA1c) pacientů významně snížena a incidence hypoglykemie a hyperlipidémie byla negligiblivně nízká.

V současné době vTv provádí studii mechanismů, která zkoumá účinek TTP399 na tvorbu ketonových těl během vysazení inzulínu u pacientů s diabetem typu 1, a plánuje zahájit klíčové klinické hodnocení později v tomto roce.

Diabetes typu 1 (T1D) je způsoben autoimunitní destrukcí ostrůvků produkujících inzulín ve slinivce břišní, což vede ke snížení sekrece inzulínu a zhoršené kontrole hladiny cukru v krvi. Nedostatek inzulínu může způsobit abnormální zpracování živin tělem, což může vést k vysoké hladině cukru v krvi. Vysoká hladina cukru v krvi může vést k diabetické ketoacidóze, která může v průběhu času vést ke komplikacím, jako je onemocnění ledvin/selhání, oční onemocnění (včetně ztráty zraku), srdeční onemocnění, mrtvice, poškození nervů a dokonce i smrt. Vzhledem k omezením a složitosti systému podávání inzulínu je pro pacienty s T1D obtížné dosáhnout a udržet rovnováhu v kontrole hladiny glukózy v krvi. Hypoglykemie je stále klíčovým omezujícím faktorem při chytání cukru v krvi. Těžká hypoglykemie může vést ke ztrátě vědomí, kómatu, záchvatům, zraněním a dokonce i úmrtím. Kromě inzulínové terapie existují v současné době omezené možnosti léčby T1D.

Glukokináza (GK) je klíčovým regulátorem glukózové homeostázy. Jako fyziologický snímač glukózy mění svou konformaci, aktivitu a/nebo intracelulární umístění se změnami koncentrace glukózy. GK má dvě hlavní jedinečné vlastnosti, které z něj dělají dobrý cíl pro kontrolu cukru v krvi. Za první, exprese GK je omezena hlavně na tkáně, které vyžadují citlivost na glukózu (zejména jaterní a pankreatické β buňky). Za druhé, GK může vycítit změny hladiny glukózy v krvi, regulovat změny metabolismu glukózy v játrech, čímž reguluje rovnováhu mezi produkcí glukózy v játrech (HGP) a spotřebou glukózy a regulovat změny v sekreci inzulínu v β buněk.

Koncept aktivace GK k léčbě diabetu je velmi atraktivní, protože bylo prokázáno, že bezpečně a účinně normalizuje hladinu cukru v krvi prostřednictvím mechanismu, který se zcela liší od současných hypoglykemických léků u zvířecích modelů diabetu typu 1 a 2.