Orální antagonista receptoru CGRP společnosti AbbVie atogepant vstupuje do hodnocení v USA

AbbVie nedávno oznámila, že americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) přijal novou aplikaci atogepantu&# 39 (NDA) pro dospělé pacienty, kteří splňují kritéria pro paroxysmální migrénu (EM) pro preventivní léčbu migrény. AbbVie očekává, že FDA přijme regulační rozhodnutí do konce třetího čtvrtletí roku 2021. Pokud bude schválen, bude atogepant prvním a jediným perorálním antagonistou (gepantem) receptoru pro peptid související s genem kalcitoninu (gepant) speciálně vyvinutým pro preventivní léčbu migrény, která pacientům poskytne jednoduchý, každodenní bezpečný a účinný lék na preventivní léčbu, který se užívá perorálně jednou.

Migréna je komplexní chronické onemocnění. Jeho nástup obvykle způsobí, že pacient ztratí schopnost normálně žít nebo pracovat. Může zahrnovat silné bolesti hlavy a neurologické a autonomní příznaky. Příznaky a závažnost migrény se u jednotlivců velmi liší. Migrenické záchvaty mohou být vysilující, ale migréna je léčitelná nemoc.

Atogepant je perorální antagonista receptoru pro peptid související s genem kalcitoninu (CGRP) (gepant), speciálně vyvinutý pro preventivní léčbu migrény. CGRP a jeho receptory jsou exprimovány v oblastech nervového systému souvisejících s patofyziologií migrény. Studie prokázaly, že hladiny CGRP se během migrénových záchvatů zvyšují a selektivní antagonisté receptoru CGRP mají klinické účinky na migrénu.

atogepant NDA je založen na silné podpoře dat klinických projektů. Projekt byl proveden u téměř 2 500 pacientů s migrénou 4–14 dní za měsíc a hodnotil účinnost, bezpečnost a snášenlivost perorálního atogepantu pro preventivní léčbu migrény. Projekt zahrnoval klíčovou studii fáze 3 ADVANCE, klíčovou studii fáze 2b / 3 (CGP-MD-01) a dlouhodobou studii bezpečnosti fáze 3.

Údaje ze studie fáze 3 ADVANCE ukázaly, že během 12týdenního období léčby ve srovnání s placebem všechny dávky (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepantu významně snížily průměrný počet dní migrény od výchozí hodnoty. Navíc dvě vysoké dávky (30 mg, 60 mg) vykázaly statisticky významné zlepšení ve všech šesti sekundárních cílových parametrech.

V oblasti migrény AbbVie prodává BOTOX (onabotulinumtoxinA) a Ubrelvy (ubrogepant). Mezi nimi je BOTOX první preventivní lék na chronickou migrénu dospělých schválený americkým FDA a Ubrelvy je první orální antagonista receptoru CGRP (gepant) schválený FDA pro migrénu dospělých (s aurou nebo bez aury)) Akutní léčba.

Michael Gold, viceprezident pro vývoj neurovědy ve společnosti AbbVie, uvedl:&„Integrováním Allerganu je nyní AbbVie pevným lídrem v oblasti migrény s téměř 25letou historií výzkumu migrény. Těšíme se na náš Do portfolia produktů je přidán nový léčebný plán, který pomůže více pacientům s migrénou. Věříme, že jako bezpečná a účinná možnost preventivní perorální léčby představuje atogepant pokrok v léčbě migrény a má potenciál poskytnout významné terapeutické výhody. I když existují další možnosti léčby migrény, lékařská komunita a pacienti trpící migrénou uznávají, že nejsou uspokojeny lékařské potřeby pacientů s touto nepředvídatelnou a oslabující chorobou."

Chemická struktura atogepantu (zdroj obrázku: genome.jp)

Pokud jde o stěžejní studii fáze III ADVANCE: ADVANCE je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III paralelní skupiny, jejímž cílem je vyhodnotit účinnost, bezpečnost a snášenlivost perorálního atogepantu v prevenci migrény. Celkem 910 pacientů bylo náhodně rozděleno do 4 léčebných skupin, přičemž 3 dávky (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepantu a placeba byly podávány perorálně jednou denně. Analýza účinnosti byla založena na modifikované populaci záměrně léčit (mITT) 873 pacientů.

Primárním cílovým parametrem byla změna průměrného počtu dnů s migrénou za měsíc ve srovnání s výchozí hodnotou během 12týdenního období léčby. Data ukázala, že všechny skupiny s dávkou atogepantu dosáhly primárního cílového parametru a průměrný počet dnů s migrénou za měsíc byl statisticky významně snížen ve srovnání s placebem. Skupina 10mg / 30mg / 60mg atogepantů se snížila o 3,69 / 3. 86 / 4,2 dne a skupina s placebem se snížila o 2,48 dne (ve srovnání se skupinou s placebem ve všech skupinách s dávkou, p≤0 0001).

Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byl poměr pacientů, u nichž došlo během 12týdenního období léčby k alespoň 50% snížení počtu dní s migrénou za měsíc. Data ukázala, že 55,6% / 58,7% / 60,8% ve skupině s atogepantem 10 mg / 30 mg / 60 mg bylo sníženo alespoň o 50% a podíl pacientů ve skupině s placebem byl 29,0% (ve srovnání se skupinou s placebem ve všech dávkách skupiny, p≤ 0,0001).

Mezi další sekundární cílové parametry měřené během 12týdenního období léčby patří: měsíční průměrné dny bolesti hlavy, měsíční průměrné dny akutního užívání drog, měsíční průměrný denní výkon v migračním deníku s migrénou (AIM-D) a oblast tělesného postižení skóre z Změna od výchozího stavu a změna od výchozího stavu v dotazníku na roli funkční restrikční domény týkající se migrény (MSQ) ve 12. týdnu. Test ukázal, že skupiny s dávkou 30 mg a 60 mg měly statisticky významné zlepšení v všechny sekundární cílové parametry, zatímco ve skupině s dávkou 10 mg došlo ke statisticky významnému zlepšení u 4 ze 6 sekundárních cílových parametrů.

Z hlediska bezpečnosti nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní rizika ve srovnání s bezpečností pozorovanou v předchozích studiích hodnotících atogepant. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 0,9 pacientů ve skupině s dávkou 10 mg a 0,9% ve skupině s placebem. Ve skupině s dávkou 30 mg a 60 mg se nevyskytly žádné závažné nežádoucí účinky. V nejméně jedné skupině léčené atogepantem byly nejčastějšími nežádoucími účinky s frekvencí ≥ 5% a vyšší než u placeba zácpa (6,9-7,7% ve všech skupinách s dávkou, 0,5% ve skupinách s placebem), nauzea (4,4 ve všech skupinách s dávkou). -6,1%, 1,8% ve skupině s placebem) a infekce horních cest dýchacích (3,9-5,7% ve všech skupinách s dávkou a 4,5% ve skupině s placebem). Většina případů zácpy, nevolnosti a infekce horního sacího traktu byla mírné nebo střední závažnosti a nevedla k přerušení léčby. V této studii nebyly nalezeny žádné problémy s bezpečností jater.

Pokud jde o studii CGP-MD-01 fáze 2/3: Tato studie hodnotila účinnost, bezpečnost a snášenlivost perorálního atogepantu. Data ukázala, že všechny léčebné skupiny atogepantu dosáhly primárního cílového parametru. Během 12týdenního období léčby byl ve srovnání s placebem průměrný počet dnů s migrénou významně snížen ve srovnání s výchozí hodnotou (10 mg QD vs. placebo, p=0,0236; 30mg QD vs. placebo P=0,0390; 60mg QD vs. placebo, p=0,0390; 30mg BID vs. placebo, p=0,0034; 60mg BID vs. placebo, p=0,0031). Výsledky studie byly zveřejněny v červnu 2018.