CStone's Pralsetinib v léčbě čínských pacientů s RET Fusion-pozitivním pokročilým karcinomem plic: Celková míra remise 57%!

Společnost CStone Pharmaceuticals nedávno oznámila klíčový výzkum inhibitoru RET pralsetinibu v globální fázi I / II ARROW na online konferenci 21. světové konference o rakovině plic (WCLC) v roce 2020, kterou pořádá Mezinárodní asociace pro výzkum rakoviny plic. Výsledky studie čínských pacientů v Číně. Výsledky ukazují, že pralsetinib má vynikající a dlouhotrvající klinickou protinádorovou aktivitu a je dobře snášen a bezpečný u čínských pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), kteří již dříve dostávali chemoterapii na bázi platiny.

pralsetinib je silný a selektivní inhibitor RET vyvinutý společností Blueprint Medicines, partnerem CStone Pharmaceuticals. V červnu 2018 dosáhly společnosti CStone Pharmaceuticals a Blueprint Medicines exkluzivní dohody o spolupráci a licencích za účelem získání výhradních práv pralsetinibu na vývoj a komercializaci ve větší Číně, včetně pevninské Číny, Hongkongu, Macaa a Tchaj-wanu.

Za zmínku stojí, že v červenci 2020 podepsaly společnosti Roche a Blueprint Medicines dohodu o licenci a spolupráci a získaly výhradní právo na vývoj a komercializaci perorálního inhibitoru RET pralsetinibu mimo USA (s výjimkou Velké Číny). Ve Spojených státech získala Genentech, dceřiná společnost Roche, společná práva na komercializaci pralsetinibu a sdílený zisk rovným dílem.

pralsetinib je perorální, silný a vysoce selektivní inhibitor RET, podávaný jednou denně, s obchodním názvem Gavreto. V současné době je lék schválen americkým úřadem FDA pro léčbu: (1) dospělých pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na RET, potvrzeným detekční metodou schválenou FDA; (2) 12 let a starší, kteří vyžadují systémovou léčbu Dospělí a děti s pokročilým nebo metastatickým medulárním karcinomem štítné žlázy s mutací RET; (3) Dospělí a děti s pokročilým nebo metastatickým karcinomem štítné žlázy pozitivním na RET fúzi, který vyžaduje systémovou léčbu a je odolný vůči radiojódu (je-li relevantní). pralsetinib nebyl schválen pro jiné indikace ve Spojených státech a Čína ani lékařské regulační agentury v jiných regionech nepřijaly rozhodnutí o schválení žádné indikace pro pralsetinib.

Studie ARROW (NCT03037385) je globální klinická studie fáze I / II, která hodnotí bezpečnost pralsetinibu u pacientů s NSCLC pozitivním na fúzi RET, mutovaným medulárním karcinomem štítné žlázy (RTC) a dalšími pokročilými solidními tumory s fúzí RET, snášenlivostí a účinností . Data ukazují, že pralsetinib má rozsáhlou a dlouhodobou protinádorovou aktivitu u různých pokročilých solidních nádorů s variantou RET (včetně NSCLC pozitivních na fúzi RET).

Výsledky hlášené na setkání ukázaly, že u čínských pacientů s NSCLC pozitivním na fúzi RET, kteří dříve podstoupili chemoterapii na bázi platiny ve studii ARROW, byla účinnost a bezpečnost pralsetinibu (400 mg jednou denně) v souladu s dříve hlášenými údaji o globální pacienti. Toto je poprvé, co se pralsetinib používá k léčbě čínských pacientů s NSCLC pozitivním na fúzi RET, kteří dříve dostávali chemoterapii obsahující platinu.

K datu uzávěrky dat (22. května 2020) bylo do globální studie ARROW zahrnuto celkem 37 pacientů s pokročilým NSCLC pozitivním na RET fúze z 10 čínských výzkumných center a dostali počáteční dávku 400 mg (jednou den) léčba pralsetinibem. Všichni pacienti dostávali alespoň jeden chemoterapeutický režim na bázi platiny, přibližně polovina (49%) pacientů dostávala>=3 režimy léčby a 32% pacientů dostávalo>=3 režimy chemoterapie. Remise nádoru byla hodnocena zaslepeným nezávislým recenzním střediskem (BICR) s použitím&"; Kritéria hodnocení odpovědi pevného tumoru GG"; (RECIST) verze 1.1.

Účinnost: pralsetinib vykazuje silnou klinickou aktivitu na RET fúzní pozitivní NSCLC po chemoterapii obsahující platinu: (1) Z 32 pacientů s hodnotitelnými lézemi na počátku stanovenými podle BICR byla míra potvrzené objektivní odpovědi (ORR) 56% (95% CI : 38-74%), včetně 1 úplné remise a 17 částečné remise (PR). Kromě toho je třeba potvrdit 2 PR. Míra kontroly onemocnění (DCR) byla 97%, z toho 1 případ nebyl hodnotitelný. (2) U 18 pacientů s potvrzenou remisi byl medián doby do první remise 1,9 měsíce. (3) K datu ukončení dat je stále léčeno 89% (16/18) pacientů s potvrzenou remisi. (4) Medián trvání odpovědi (DOR) nebyl dosažen a 6měsíční míra DOR byla 83%. (5) Bez ohledu na genotyp fúze RET existuje remise.

Bezpečnost: pralsetinib je dobře snášen a jeho bezpečnost je kontrolovatelná. Ve studii byl pralsetinib dobře snášen a nedošlo k žádnému ukončení léčby ani úmrtí způsobenému nežádoucími účinky souvisejícími s pralsetinibem.

Molekulární struktura pralsetinibu (zdroj obrázku: aobious.com)

Fúze a mutace aktivované RET jsou klíčovými faktory pro vznik mnoha typů rakoviny, včetně NSCLC a MTC. RET fúze zahrnuje přibližně 1–2% pacientů s NSCLC a přibližně 10–20% pacientů s papilárním karcinomem štítné žlázy (PTC), zatímco mutace RET zahrnují přibližně 90% pacientů s pokročilým MTC. Kromě toho byly nízkofrekvenční změny RET pozorovány také u kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, karcinomu pankreatu a dalších karcinomů a fúze RET byla také pozorována u pacientů s NSCLC rezistentním na léky a EGFR.

pralsetinib byl navržen výzkumným týmem Blueprint Medicines na základě jeho vlastní knihovny sloučenin. V předklinických studiích pralsetinib vždy vykazoval subnanomolární titry proti nejběžnějším fúzím genů RET, aktivujícím mutacím a mutacím rezistence na léky. Navíc se selektivita pralsetinibu pro RET významně zlepšuje ve srovnání se schválenými inhibitory multikinázy. Mezi nimi je účinnost pralsetinibu více než 90krát vyšší než účinnost VEGFR2. Inhibicí primárních a sekundárních mutací se očekává, že pralsetinib překoná a zabrání výskytu klinické rezistence na léky. Očekává se, že tato léčebná metoda dosáhne dlouhodobé klinické remise u pacientů s různými variantami RET a má dobrou bezpečnost.

Za zmínku stojí, že Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) je prvním schváleným inhibitorem RET. Lék byl vyvinut Loxo Oncology, onkologickou společností pod vedením Eli Lilly a byl schválen americkým FDA v květnu 2020. Používá se k léčbě pacientů se 3 typy nádorů s genetickými změnami (mutacemi nebo fúzí) v genu RET: non - rakovina malých buněk plic (NSCLC), medulární rakovina štítné žlázy (MTC), další typy rakoviny štítné žlázy.

Pokud jde o léky, Retevmo se užívá perorálně dvakrát denně, s jídlem nebo bez jídla. Retevmo je první terapeutické léčivo schválené speciálně pro pacienty s rakovinou nesoucí genetické změny RET. Léčivo je vhodné pro léčbu: (1) dospělých pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC; (2) Pacienti s pokročilým nebo metastatickým MTC, kteří jsou ve věku ≥ 12 let a vyžadují systémovou léčbu; (3) Jsou ve věku ≥ 12 let a vyžadují systémovou léčbu a jsou radioaktivní Pacienti s pokročilým fúzním karcinomem štítné žlázy pozitivním na RET, kteří přestali reagovat na léčbu jódem nebo nejsou vhodní pro léčbu radioaktivním jódem. Za zmínku stojí zejména to, že až 50% pacientů s NSCLC pozitivních na fúzi RET může mít metastázy v mozku. U pacientů s výchozími mozkovými metastázami prokázal Retevmo silný účinek s intrakraniální remisi (CNS-ORR) až 91% (n=10/11).