Eli Lilly Verzenio: První inhibitor CDK4/6 pro snížení rizika HR+/HER2-high-riziko časného opakování rakoviny prsu!

Eli Lilly nedávno oznámil na 2020 San Antonio rakoviny prsu Virtuální sympozium další údaje z hlavních výsledků analýzy fáze III monarchE studie cílené protinádorové drogy Verzenio (abemaciclib) k léčbě rakoviny prsu: medián sledování 19,1 měsíce, ve srovnání se standardem Ve srovnání s adjuvantní endokrinní terapií (ET) verzenio v kombinaci se standardním adjuvantním ET významně snížilo riziko recidivy rakoviny prsu o 28,7 % (HR=0,713; 95% CI: 0,583, 0,871; p=0,0009).

Verzenio je prvním inhibitorem CDK4/6, u kterých bylo prokázáno, že statisticky významně snižuje riziko recidivy rakoviny u pacientů s hr+/HER2 vysoce rizikovým časným karcinomem prsu. To představuje důležitý milník a má potenciál změnit léčbu časného karcinomu prsu Model je také prvním milníkem v kategorii inhibitorů CDK4/6.

monarchE je multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3, do které bylo zařazeno 5637 vysoce rizikových pacientů s hr+/HER2-early karcinomem prsu (eBC) ve více než 600 klinických lokalitách ve 38 zemích po celém světě. Vysoké riziko se týká šíření rakovinných buněk do lymfatických uzlin, velké velikosti nádoru, nebo vysoká proliferace buněk (určeno nádorovým stupněm nebo indexem Ki-67). Ve studii byli pacienti náhodně zařazeni v 1:1 a dostávali Přípravek Verzenio (150 mg, dvakrát denně) v kombinaci se standardním pomocným ET a standardním pomocným ET. Pacient dostane 2 roky (doba léčby) nebo dokud není dosaženo kritéria přerušení léčby. Po skončení léčebného období budou všichni pacienti nadále dostávat léčbu ET po dobu 5-10 let.

Údaje zveřejněné na zasedání ukázaly, že při mediánu sledování 19,1 měsíce přípravek Verzenio v kombinaci se standardním adjuvantním ET významně snížil riziko recidivy rakoviny prsu o 28,7 % ve srovnání se standardní adjuvantní endokrinní terapií (ET). (HR=0,713; 95%CI: 0,583; 0,871; p=0,0009). Toto statisticky významné zlepšení odpovídá 3% rozdílu v dvouletém invazivním přežití bez onemocnění (IDFS) mezi oběma skupinami (92,3 % ve skupině s Přípravknio a 89,3 % v kontrolní skupině). Údaje na zasedání zahrnovaly dalších 3,6 měsíce sledování od oznámení předem plánovaných výsledků průběžné analýzy v září 2020 (medián následných opatření 15,5 měsíce). Od zahájení studie dokončilo více než 1 400 pacientů 2 roky léčby .

Načasování analýzy hlavních výsledků bylo založeno na počtu událostí IDFS pozorovaných v obou skupinách populací s cílem léčit (ITT). Statisticky významné přínosy pozorované ve všech předem specifikovaných podskupinách jsou konzistentní. Ve srovnání se standardním adjuvantním ET, Verzenio + standardní adjuvantní ET léčba také zlepšuje vzdálené opakování-bez přežití (DRFS). V průběžné analýze kombinační léčba snížila riziko metastatického onemocnění o 28,3%; po dalších 3,6 měsících sledování snížila kombinovaná léčba riziko metastatického onemocnění o 31,3 % (HR: 0,687; 95% CI: 0,551, 0,858) . Údaje o bezpečnosti v této studii jsou v souladu se známými bezpečnostními podmínkami přípravku Verzenio a nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. Ve srovnání s výsledky průběžné analýzy byl nárůst nežádoucích účinků minimální.

Klíčová sekundární analýza založená na indexu Ki-67 hodnotila přínosy léčby IDFS u pacientů zařazených do studie monarchE. U pacientů s nádory s vysokým Ki-67 (≥20%), Verzenio + standardní adjuvantní ET významně snižuje riziko recidivy rakoviny prsu o 30,9% ve srovnání se standardní adjuvantní ET skupiny (HR: 0,691; 95% CI: 0,519, 0,920) . Ki-67 je biomarker s vysokou proliferací buněk a zvýšeným rizikem recidivy. Toto je poprvé, kdy byla použita standardizovaná analytická metoda k prospektivně vyhodnotit užitečnost Ki-67 s prahem Ki-67 ≥ 20% ve fázi 3 registrační studie. Tyto výsledky naznačují, že Ki-67≥20% lze kombinovat se zapojením lymfatických uzlin, velikostí nádoru, stupněm a dalšími klinickými charakteristikami k identifikaci pacientů s vysokým rizikem recidivy hr+/HER2-časného karcinomu prsu.

Všichni pacienti ve studii monarchE budou i nadále sledováni, aby bylo možné posoudit celkové přežití a další cílové parametry. Eli Lilly předloží regulačním orgánům údaje z výzkumu do konce roku 2020.

Rakovina prsu je nejčastější rakovinou u žen po celém světě. Odhaduje se, že 90% rakoviny prsu jsou diagnostikovány v rané fázi. Asi 70% karcinomů prsu jsou HR +/HER2-, což je nejčastější podtyp. Dokonce i v podtypu HR+/HER2 je rakovina prsu komplexním onemocněním a mnoho faktorů - například zda se rakovina rozšířila do lymfatických uzlin, biologické vlastnosti nádoru - ovlivní riziko recidivy.

Ačkoli bylo dosaženo pokroku v léčbě rakoviny prsu, přibližně 30 % pacientů s diagnózou HR+ a časného karcinomu prsu HER2 je ohroženo recidivou rakoviny a může se u vás vyvinout nevyléčitelné metastatické onemocnění. Vzhledem k určitým klinickým a / nebo patologickým rysům, jako je rakovina prsu, která se rozšířila do lymfatických uzlin, větší nádory, a vyšší nádorové stupně, riziko recidivy rakoviny se zvyšuje. Jsou zapotřebí nové možnosti léčby, které podpoří rozvoj této oblasti a pomohou zabránit časné recidivě rakoviny prsu a zabránit vzniku nevyléčitelných metastáz.

Aktivní farmaceutickou složkou přípravku Verzenios jeabemaciclib, což je perorálně cílený inhibitor CDK4/6, který může selektivně inhibovat kinázu závislou na cyklinu 4/6 (CDK4/6), obnovit kontrolu buněčného cyklu a blokovat proliferaci nádorových buněk. Nekontrolovaný buněčný cyklus je charakteristickým rysem rakoviny. CDK4/6 je hyperaktivní u mnoha druhů rakoviny, což vede k nekontrolované proliferaci buněk. CDK4/6 je klíčovým regulátorem buněčného cyklu, který může vyvolat přechod buněčného cyklu z fáze růstu (fáze G1) do fáze replikace DNA (fáze S1). U karcinomu prsu pozitivního na estrogenní receptory (ER+) je CDK4/6 velmi často hyperaktivní a CDK4/6 je klíčovým následným cílem signalizace ER. Předklinické údaje ukazují, že duální inhibice signalizace CDK4/6 a ER má synergický účinek a může inhibovat růst buněk karcinomu prsu ER+ ve fázi G1. Klinické důkazy také ukazují, že abemaciclib prochází hematoencefalickou bariérou. U pokročilých pacientů s nádorovým onemocněním, včetně pacientů s rakovinou prsu, je koncentrace abemamiklilibu a jeho aktivních metabolitů (M2 a M20) v mozkomíšním moku ekvivalentní nevázané plazmatické koncentraci.

Přípravek Verzenio byl schválen k uvedení přípravku na trh v říjnu 2017 k léčbě pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu HR+/HER2. Lék je vhodný pro: (1) V kombinaci s inhibitorem aromatázy (AI) jako počáteční endokrinní terapie pro postmenopauzální ženy (2) V kombinaci s fulvestrant pro ženy, které pokročily v endokrinní terapii; (3) Jako monoterapie, používaná u dospělých pacientů, kteří podstoupili endokrinní terapii a chemoterapii ke kontrole metastatického onemocnění, ale prospívali.

V současné době existuje mnoho inhibitorů CDK4/6 na trhu, kromě Verzenio Eli Lilly, Pfizer je Ibrance (palbociclib) a Novartis je Kisqali (ribociclib).