Eprenetapopt+azacitidin je lepší než azacitidin v léčbě TP53 Mutant Myelodysplastic syndrom (MDS)!

Aprea Therapeutics je biofarmaceutická společnost se sídlem v Bostonu, USA, se zaměřením na vývoj a komercializaci inovativních terapií rakoviny, které mohou reaktivovat nádorový supresorový protein p53. Nedávno společnost oznámila hlavní výsledky klinické studie fáze 3, která hodnotí eprenetapopt (APR-246) v kombinaci s azacitidinem (AZA) a monoterapií AZA při léčbě TP53 mutantního myelodysplastického syndromu (MDS). Účinnost a bezpečnost.

eprenetapopt (APR-246, také známý jako PRIMA-1MET) je malá molekula, která byla prokázána obnovit mutantní a inaktivované p53 protein na konformaci a funkci divokého typu p53, reaktivovat ji, a vyvolat lidské rakovinné buňky naprogramované buněčné smrti.

Výsledky oznámené tentokrát ukázaly, že studie nedosáhla primárního cílového parametru úplné odpovědi (CR): při přerušení dat byla ČR skupiny eprenetapopt+AZA vyšší, ale nedosáhla statistické významnosti. Ze 154 obyvatel zaměřených na záměr léčby (ITT) byla ČR ve skupině eprenetapopt+AZA 33,3 % (95%CI: 23,1%-44,9 %) a skupina AZA 22,4 % (95% CI: 13,6%-33,4%) ( p=0,13).

V době přerušení údajů se sice zdálo, že analýza určitých sekundárních cílových parametrů (míra objektivní odpovědi [ORR] a doba trvání odpovědi [DOR]) byla pro skupinu eprenetapopt+AZA prospěšná, nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl. Celkové přežití obou skupin (OS) Medián je podobný. Ostatní pacienti, kteří ve studii nedosáhli CR, jsou stále léčeni a údaje budou analyzovány v předem určeném časovém bodě v budoucnu uvedeném v plánu statistické analýzy. Kombinace eprenetapopt a AZA byla dobře snášena a profil nežádoucích účinků byl podobný jako v předchozí klinické studii fáze 2. S tím, jak se doba sledování pacienta prodlužuje, bude provedena následná analýza údajů ze studií (včetně sekundárních cílových parametrů). Společnost plánuje zveřejnit tyto údaje na budoucích vědeckých konferencích.

Dr. Eyal Attar, hlavní lékař společnosti Aprea, řekl: "I když jsme zklamáni, že výsledky horní linie nedosáhly statistické významnosti, stále věříme, že eprenetapopt může poskytnout klinické výhody pro pacienty s malignitami mutantů TP53. Jak data stále dospívají, budeme pokračovat v analýze dat a sledovat pacienty, kteří stále podstupují výzkumnou léčbu. Naše další klinické studie pokračují v pokroku a jsme i nadále odhodláni provádět náš plán klinického rozvoje."

APR-426 molekulární struktura (zdroj obrazu: selleck.cn)

MDS je maligní nádor krvetvorných kmenových buněk. Kostní dřeň nemůže produkovat dostatečný počet zdravých krevních buněk. O 30-40% pacientů s MDS bude postupovat k akutní myeloidní leukémie (AML), a mutace v p53 tumor supresorové bílkoviny jsou věřil přímo vést k progresi onemocnění a celkově špatná prognóza.

Eprenetapopt v kombinaci s azacitidinem prokázal silnou účinnost při léčbě TP53 mutantních pacientů s MDS a AML. Údaje ze studie fáze 2 zveřejněné na 25. U pacientů s AML byl ORR 78 % a CR 33 %. Medián celkového přežití (OS) byl 12,1 měsíce a medián OS u pacientů, kteří dostávali alespoň 3 cykly léčby, byl 13,7 měsíce.

P53 tumor supresorový gen je nejčastější mutantní gen v lidských nádorů, což představuje asi 50% lidských nádorů. Tyto mutace jsou obvykle spojeny s protinádorovou rezistencí a špatným celkovým přežitím a představují velkou neuspokojenou lékařskou potřebu v léčbě rakoviny.

eprenetapopt (APR-246, také známý jako PRIMA-1MET) je malá molekula, která může obnovit aktivitu mutantu p53 a vyvolat apoptózu. eprenetapopt je prodrug, který lze převést na aktivní sloučeninu methylenového chinuclidinonu (MQ), což je Michaelův receptor, který se váže na mutantní p53 prostřednictvím cysteinu a obnovuje konformaci a funkci divokého typu p53. bylo prokázáno, že eprenetapoptáž reaktivuje mutantní a inaktivovaný protein p53, čímž vyvolává naprogramovanou smrt lidských nádorových buněk.

eprenetapopt byl pozorován u různých solidních nádorů a rakoviny krve v předklinické protinádorové aktivitě, včetně myelodysplastického syndromu (MDS), akutní myeloidní leukémie (AML) a rakoviny vaječníků. Kromě toho bylo pozorováno, že eprenetapoptáž má silný synergický účinek u tradičních protinádorových léků (jako je chemoterapie), stejně jako u novějších protinádorových léků založených na mechanismu a inhibitorů imunoonkologických kontrolních bodů. Kromě předklinických studií byl dokončen klinický projekt fáze 1/2, který potvrzuje, že eprenetapopt má dobrou bezpečnost, biologickou a potvrzenou klinickou odpověď u hematologických malignit a solidních nádorů s mutací genu TP53. Klíčová klinická studie fáze 3 eprenetapopt v kombinaci s AZA pro první linii léčby TP53 mutantní MDS byla dokončena a probíhají další klinické studie pro léčbu hematologických malignit a solidních nádorů.

Dříve, AMERICKÁ FDA udělila eprenetapopt průlom označení léku (BTD), označení pro vzácná onemocnění (ODD), a zrychlené označení (FTD) pro léčbu MDS. Kromě toho, FDA také udělil eprenetapopt zrychlené označení (FTD) pro léčbu AML; Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) rovněž udělila eprenetapopt označení pro vzácná léčiva pro léčbu MDS, AML a rakoviny vaječníků.

Kromě eprenetapopt, Aprea má také lék, APR-548, což je nová generace malé molekuly p53 reaktivátor, který vykazuje vysokou perorální biologickou dostupnost v TP53 mutantní nádorové buněčné linie a má zvýšenou účinnost ve srovnání s eprenetapopt Je účinný a ukázal inhibici růstu nádoru in vivo po perorálním podání na nádorové myši. Očekává se, že klinická studie fáze 1 apr-548 začne v prvním čtvrtletí roku 2021.