Inhibitor Lupkynis: Bez ohledu na typ biopsie zlepšuje remisi ledvin!

Aurinia Pharma je biofarmaceutická společnost zaměřená na vývoj inovativních terapií pro onemocnění ledvin a autoimunitní onemocnění. Společnost nedávno oznámila na jarním klinickém setkání Národní nadace pro ledviny (NKF) 2021 další údaje o účinnosti perorálního léku Lupkynis (voclosporin) pro léčbu lupusové nefritidy (LN) ve dvou klíčových klinických studiích, AURA-LV a AURORA 1 ... Výsledky ukázaly, že bez ohledu na progresi onemocnění v době diagnózy má Lupkynis potenciál zlepšit remisi ledvin. Ve srovnání s monoterapií mykofenolát mofetilem (MMF) a samotnými nízkými dávkami kortikosteroidů byl přípravek Lupkynis v kombinaci s MMF a nízkými dávkami perorálních kortikosteroidů terapeutickým přínosem v podskupině biopsie.

Lupusová nefritida (LN) je jednou z nejzávažnějších a nejčastějších komplikací autoimunitního systémového lupus erythematodes (SLE). Může způsobit nevratné poškození ledvin a výrazně zvýšit riziko selhání ledvin, srdečních příhod a smrti. MMF a nízké dávky perorálních kortikosteroidů jsou považovány za standard péče (SoC) pro léčbu LN. V lednu 2021 byl přípravek Lupkynis schválen americkým úřadem FDA a stal se první perorální terapií pro léčbu LN. Indikace léku jsou: v kombinaci se základním imunosupresivním léčebným plánem pro léčbu dospělých pacientů s aktivním LN.

Přednášející na konferenci, zakladatel a ředitel Lupus Center v Irvine Medical Center na Columbia University a ředitel klinických studií pro revmatismus, Anca D. Askanase, MD, řekl:" Pacienti s LN někdy odkládají diagnózu a často neúplnou odpověď na léčbu, což zvyšuje poškození ledvin. A možnost komplikací z jiných nemocí. Tato data podporují potenciál Lupkynis jako důležitého nástroje pro kontrolu LN, bez ohledu na klasifikaci onemocnění."

Údaje od 532 pacientů ze studie AURA-LV a studie AURORA 1 byly integrovány do post-hoc analýzy kompletní renální odpovědi (CRR) klasifikace biopsie LN. Studie AURA-LV a studie AURORA 1 jsou si podobné z hlediska designu i populace pacientů. Údaje ze dvou studií pocházejí od pacientů léčených doporučenou dávkou 23,7 mg přípravku Lupkynis dvakrát denně (AURA-LV n=89, AURORA 1 n=179) nebo odpovídajícím placebem (AURA-LV n=88, AURORA 1 n=178), používá se pro souhrnnou analýzu. Lupusovou nefritidu (LN) lze podle patologických změn rozdělit do šesti typů: od typu I po typ VI a podle prognózy od dobré po špatnou.

Souhrnná analýza ukázala, že poměr šancí (OR) ve skupině s Lupkynisem a ve skupině s placebem, pokud jde o CRR, byl: 4,26 pro čisté pacienty typu III (p=0,0054), 2,59 pro čisté pacienty typu IV (p=0,0005) a pacienti čistého typu V Bylo to 1,5 (p=0,4090), 2,68 (p=0,0166) u pacientů se smíšeným typem III / IV a V. Hodnota 1 nebo vyšší naznačuje, že Lupkynis je lepší než placebo. Čistý typ V je nejméně častý, se 75 pacienty ve 2 studiích. Účelem těchto dvou klinických studií není detekovat významné rozdíly mezi dvěma léčebnými skupinami pomocí klasifikace biopsie.

LN je závažný zánět ledvin způsobený SLE, který představuje závažný pokrok SLE. Pokud není účinně kontrolován, může způsobit trvalé a nevratné poškození tkáně v ledvinách, což vede ke konečnému stádiu onemocnění ledvin (ESRD), které je život ohrožující.

V prosinci 2020 byl americkým úřadem FDA schválen lék na protilátky GlaxoSmithKline Benlysta (belimumab), který se stal prvním lékem na léčbu LN. Tento lék je vhodný k léčbě dospělých pacientů s aktivním LN, kteří dostávají standardní léčbu. Přípravek Benlysta byl schválen pro uvedení na trh v roce 2011 a je prvním novým léčivem schváleným pro léčbu systémového lupus erythematodes (SLE) za posledních 50 let. V Číně byl přípravek Benlysta (Benlysta, belimumab pro injekce) schválen v červenci 2019. Jako první biologický prostředek na světě&# 39 schválený pro léčbu SLE byl v Číně schválen Britton v kombinaci s konvenční léčbou, která je vhodné pro aktivní a autoprotilátky pozitivní dospělé pacienty se SLE, kteří mají stále vysokou aktivitu onemocnění na základě konvenční léčby.

Lupkynis je první orální lék na léčbu LN. V stěžejní klinické studii je u pacientů léčených přípravkem Lupkynis v kombinaci se standardní péčí (SoC) více než dvakrát vyšší pravděpodobnost dosažení renální remise než u pacientů léčených typickou léčbou SoC a rychlost poklesu poměru protein-kreatinin v moči (UPCR) je míra, která je vyšší než u pacientů léčených typickou terapií SoC. SoC léčí pacienty dvakrát. UPCR je standardní metoda měření používaná ke sledování hladin bílkovin v ledvinách. Včasná intervence a remise ledvin jsou spojeny s lepšími dlouhodobými výsledky a prevencí nevratného poškození ledvin. Pacienti léčení přípravkem Lupkynis vykazovali zlepšenou míru odpovědi ve všech parametrech studované kategorie imunitní aktivity LN.

struktura voclosporinu (zdroj obrázku: Aurinia)

voclosporin je nový a potenciálně nejlepší inhibitor kalcineurinu ve své třídě (CNI) s klinickými údaji od více než 2 600 pacientů ve více indikacích. voclosporin je imunosupresivum se synergickým a dvojitým mechanismem účinku. vokolosporin stabilizuje podocyty ledvin tím, že inhibuje kalcineurin (CN), blokuje expresi IL-2 a imunitní odpověď zprostředkovanou T buňkami. Ve srovnání s tradičním CNI má voclosporin předvídatelnější farmakokinetický a farmakodynamický vztah (nemusí být nutné terapeutické monitorování léků), zvýšenou účinnost (ve srovnání s cyklosporinem a) a zlepšený metabolický profil.

Strukturálně je voclosporin analogem cyklosporinu A (cyklosporin A) s extra jednořetězcovou uhlíkovou extenzí s dvojnou vazbou (enovou vazbou) na jednomuhlíkovém řetězci. vokolosporin se váže na cyklofilin A (cyklofilin A) za vzniku heterodimerního komplexu, který se pak váže a inhibuje kalcineurin, aby měl imunosupresivní účinek. Vazebná afinita voclosporinu a cyklosporinu A k lidskému proteinu cyklofilinu je ekvivalentní, ale ethylenický postranní řetězec voclosporinu může po navázání indukovat strukturální změny kalcineurinu, což může vést ke zvýšené imunosupresivní aktivitě.

Kromě lupusové nefritidy (LN) vyvíjí Aurinia také oční kapky voclosporinu (VOS) pro léčbu suchého oka (DES). V současné době existují 3 léky na předpis schválené FDA pro léčbu DES, z nichž 2 jsou CNI. VOS má potenciál zlepšit léčbu DES snížením doby potřebné k dosažení objektivní a subjektivní úlevy od příznaků a příznaků DES.