První inhibitory ATR od společnosti Merck Berzosertib + Studie fáze 2 s prokázáním konceptu topotekanu prokázala silnou účinnost!

Obchodní jednotka společnosti Merck (Merck KGaA)&# 39 Merck Serono (EMD Serono) nedávno oznámila klíčový klinický pokrok cíleného protinádorového léčiva berzosertib (M6620), což je prvotřídní, silná, selektivní ataxie telangiektázie. a inhibitor proteinu souvisejícího s Rad3 (ATR), ATR je hlavním aktivátorem replikační stresové reakce. Berzosertib může blokovat aktivitu ATR v rakovinných buňkách, aby zabránil rakovinným buňkám napravit poškození DNA způsobené chemoterapií, a tím vyvolat smrt rakovinných buněk, regresi nádoru a posílit účinek chemoterapie.

Berzosertib, dříve známý jako VX-970, získal licenci společnosti Merck od společnosti Vertex Pharmaceuticals v roce 2017. Tento lék je hlavní aktivitou projektu inhibitorů poškození DNA (DDR) společnosti Merck a jedním z nejpokročilejších inhibitorů ATR v klinickém vývoji onkologie u průmysl. Jeden. V rámci nového projektu klinických studií DDRiver společnost Merck zkoumá signální dráhy zaměřené na inhibitory DDR ve více než 10 klinických studiích pro různé typy nádorů.

Chemoterapie ničí DNA rakovinných buněk, způsobuje buněčnou smrt a zmenšuje nádory. Ale v průběhu času může chemoterapie u některých pacientů selhat. To je částečně způsobeno účinným mechanismem opravy poškození DNA, který používají nádorové buňky. Pomocí chemického genetického screeningu vědci zjistili, že u malobuněčného karcinomu plic (SCLC) se nachází inhibice ATR (hlavní aktivátor replikačního stresu) a inhibice topoizomerázy I (TOP1, ribozym, který inhibuje nestabilitu genomu). Synergická cytotoxicita.

Molekulární struktura berzosertibu (zdroj obrázku: medchemexpress.com)

Podle oznámení výsledky studie fáze II proof-of-concept (NCT02487095) provedené Národním onkologickým institutem (NCI) a zveřejněné v mezinárodním lékařském časopise Cancer Cell (NCT02487095) potvrdily, že berzosertib (inhibice ATR) ) v kombinaci s chemoterapií topotekan (inhibitor TOP1) při léčbě pacientů s recidivujícím malobuněčným karcinomem plic (SCLC) má významný účinek s mírou objektivní odpovědi (ORR) 36% (n=9/25), dosahující primární koncový bod účinnosti. Zejména u pacientů v remisi rezistentních na platinu většina pacientů vykazuje trvalou remisi, zatímco pacienti rezistentní na platinu obvykle umírají během několika týdnů od relapsu.

Topotekan je inhibitor TOP1, standardní chemoterapeutický režim pro léčbu druhé linie malobuněčného karcinomu plic, a je spojen s nízkou mírou odezvy, zejména u onemocnění rezistentních na platinu. Zjištění ze studie NCI zdůrazňují zranitelnost nádorů SCLC vůči inhibici ATR v důsledku vysokých úrovní replikačního stresu, jakož i potenciál berzosertibu a topotekanu zlepšit účinnost topotekanu u pacientů rezistentních na chemoterapii. Tyto údaje jsou založeny na výsledcích studie fáze I publikované dříve v této studii proof-of-concept a tyto výsledky také naznačují, že kombinace berzosertibu a topotekanu má potenciální výhody pro pacienty SCLC rezistentní na platinu.

NCI rovněž provádí další studii fáze II (NCT03896503) k hodnocení kombinovaného režimu berzosertibu + topotekanu a režimu monoterapie topotekanu pro léčbu recidivujícího malobuněčného karcinomu plic. Toto je v současnosti jediné provedené u této populace pacientů. Randomizovaná kontrolovaná studie kombinovaných léků. Kromě toho společnost Merck Serono také zahájila globální otevřenou studii s jednoramennou fází II (DDRiver SCLC 250), která měla dále hodnotit účinnost berzosertibu + topotekanu v léčbě recidivujícího malobuněčného karcinomu plic rezistentního na platinu. , první případ Pacient byl zařazen do studie. Plán studie zahrnuje přibližně 80 pacientů na přibližně 41 studijních místech v Asii, Evropě a Severní Americe.

Tyto výsledky jsou navíc k výsledkům otevřené randomizované studie fáze II (NCI protokol 9944) sponzorované NCI, která hodnotila účinnost berzosertibu v kombinaci s gemcitabinem a samotným gemcitabinem při léčbě relabující, rezistentní na platinu vysoce závažná rakovina vaječníků. Výsledky studie byly publikovány v The Lancet Oncology v roce 2020. Tato studie byla provedena prostřednictvím samostatné dohody o spolupráci v oblasti výzkumu a vývoje (CRADA) mezi NCI a Merck. Jedná se o první randomizovanou studii inhibitorů ATR pro jakýkoli typ nádoru. Výsledky ukazují, že v tomto léčebném prostředí má přidání berzosertibu k gemcitabinu výhody léčby. Mezi výhody patří zlepšení přežití bez progrese (PFS).

Vedoucí výzkumník studie NCI proof-of-concept II a vědecký pracovník NCI Anish Thomas, MD, uvedl:&„; Malobuněčný neuroendokrinní karcinom (SCNC), včetně malobuněčného karcinomu plic (SCLC), má špatnou prognózu a je hlavní klinická výzva. V této studii vykazovala kombinovaná léčba berzosertibem a topotekanem u pacientů s SCLC rezistentním na platinu vyšší než očekávanou míru remise a trvalou remisi, což zdůrazňuje účinek této kombinované léčby u pacientů s tímto typem refrakterního terapeutického potenciálu rakoviny."

Danny Bar-Zohar, globální vedoucí společnosti Merck Serono, řekl:&„Tyto slibné výsledky nás povzbuzují. V rámci naší vedoucí pozice ve výzkumu reakce na poškození DNA se těšíme na další kroky v potenciálním registračním pokusu o léčbu SCLC. Studujte berzosertib."