Ipsen Palovarotene vstoupil do prioritního přezkumu ve Spojených státech a Evropě: Účinně inhibuje heterotopickou osifikaci!

Francouzská farmaceutická společnost Ipsen (ipsen) nedávno oznámila, že americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) přijal novou aplikaci léku (NDA) palovarotenu a udělil přednostní přezkum, který se používá k léčbě progresivní ossificans fibrotické dysplazie (FOP, také známý jako "Stone Man Syndrom"). FDA učiní rozhodnutí o přezkumu do 30. listopadu 2021. Kromě FDA přijaly žádost o registraci palovarotenu (MAA) také Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) a Swissmedic a udělily přednostní přezkum.

Pokud bude schválen, palovaroten se stane prvním lékem na světě pro léčbu progresivních fibrodysplaziových ossificanů (FOP). Palovaroten je perorální, selektivní gama receptor kyseliny retinové (RAR gama) agonista používaný k prevenci heterotopické osifikace (nová tvorba kostí). Dříve FDA udělila palovarotenu označení vzácného pediatrického onemocnění (RPDD) a průlomové označení léku (BTD) pro léčbu FOP. Palovaroten byl získán akvizicí společnosti Clementia Pharmaceuticals společností Ipsen v dubnu 2019.

FOP je velmi vzácné autozomálně dominantní genetické onemocnění s odhadovanou prevalencí 1,36 na milion lidí. Počet potvrzených případů se však v jednotlivých zemích liší. FOP je charakterizován tvorbou nové kosti mimo normální kosterní systém, jako je tvorba nové kosti v měkké pojivové tkáni (svaly a šlachy). Tento proces se nazývá heterotopická osifikace (HO), která může být doprovázena bolestivým otokem měkkých tkání nebo vzplanutím "záchvatu")".

Záchvaty jsou časté a jsou důležitým faktorem při tvorbě nové HO, ale HO se může také tvořit bez záchvatů. Jakmile se HO vytvoří, bude nevratný, což způsobí nepříjemnosti a zkrácení délky života. FOP je nemilosrdná a zničující nemoc. Mnoho pacientů je připoutáno na invalidním vozíku nebo uzamčeno v určité poloze a nemůže se pohybovat a jejich životnost je výrazně zkrácena. V současné době neexistuje účinná léčba FOP.

Molekulární struktura palovarotenu (zdroj obrazu: focusbio.com.au)

FOP je způsoben genovou mutací ALK2/ACVR1 (activin receptor typu IA/activin-like kináza 2, MIM102576). Mutace v ACVR1 vedou k nepřetržité aktivaci signalizace receptorů kostního morfogenetického proteinu (BMP) typu I, čímž vyvolávají u pacientů abnormality. Trochu osifikace.

Jako selektivní agonista RARγ může palovaroten inhibovat transdukci signálu BMP, čímž zabraňuje heterotopické osifikaci a oddálí progresi tohoto zničujícího onemocnění.

Dr. Howard Mayer, výkonný viceprezident a vedoucí výzkumu a vývoje ipsenu, řekl: "Vzhledem k tomu, že neexistuje schválená léčba tohoto progresivního a vysilujícího onemocnění, lékařské potřeby komunity FOP stále nejsou ušlyčeny. V letošním roce je objev genové mutace ALK2/ACVR1, která způsobuje FOP. V 15. roce je palovaroten prvním lékem na světě s potenciálem léčit toto onemocnění. Náš tým v Ipsenu nyní úzce spolupracuje s regulačními agenturami, aby tuto potenciální možnost léčby přinesl fopům po celém světě Pacientům. Děkujeme všem pacientům FOP, jejich rodinám, ošetřovatelskému personálu a lékařským týmům, které se podílely na klinickém projektu palovarotenu."

Mechanismus účinku palovarotenu (zdroj obrazu: mosmedpreparaty.ru)

Palovaroten NDA je založen především na údajích z probíhající studie MOVE (NCT03312634), což je první globální multicentrální studie fáze 3 provedená z hlediska FOP. MOVE je otevřená jednoramenná studie, která hodnotí účinnost a bezpečnost chronického/nástupního režimu palovarotenu při snižování nových ročních HO u pacientů s FOP.

Post-hoc analýza primárního cílového parametru studie ukázala, že ve srovnání s neléčenými subjekty ve studii přírodní historie (n=98, 23318 kubických milimetrů), subjekty léčené palovarotenem (n=97, 8821 kubických milimetrů) měly roční průměrný nový objem HO snížený o 62% (jmenovitě vážené lineární smíšené účinky [wLME] modelová předpověď, -11611 krychlových milimetrů , p=0,0292). Obecně 29, 3% subjektů hlásilo alespoň jednu závažnou nežádoucí příhodu (AE), včetně subjektů s nezralým vývojem kostry na počátku léčby, a 27, 1% subjektů mělo předčasné epifyzální uzavření (PPC) nebo epifyziální onemocnění. K datu uzávěrky údajů patřily mezi nejčastější nežádoucí účinky související s léčbou onemocnění kůže a podkožní tkáně (97 %), gastrointestinální onemocnění (77,8 %) a infekce (74,7 %).