Pfizer třetí generace ALK Inhibitor, Lorbrena, porazí Xalkori v první fázi jeho head-to-head efekt

Společnost Pfizer nedávno oznámila pozitivní výsledky dvou alk-cílených léků na rakovinu plic Lorbrena (lorlatinib) a Xalkori (kriminalizátor) v první linii léčby pozdního stadia degenerativní lymfomkinázy (ALK) pozitivního nemílkobuněčného karcinomu plic (NSCLC) z první linie fáze III CROWN. Údaje ukazují, že ve srovnání s přípravkem Xalkori snižuje léčba přípravkem Lorbrena významně riziko progrese onemocnění nebo úmrtí o 72 % (HR=0,28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;="" complete="" remission="" rate="" cr:="" 71%="" vs="">

Biomarker-řízený léky zlepšily prognózu ALK-pozitivních pacientů s NSCLC, ale inovativní terapie jsou stále zapotřebí ke zpoždění progrese onemocnění. Výsledky studie CROWN ukazují, že Lorbrena má potenciál stát se možností léčby první volby pro změnu klinické praxe ALK-pozitivní NSCLC. Relevantní údaje byly zveřejněny v přední mezinárodní lékařský časopis "New England Journal of Medicine" (NEJM). Viz: First-Line Lorlatinib nebo Crizotinib v Pokročilé ALK-pozitivní rakovina plic.

Rakovina plic je číslo jedna příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou po celém světě. NSCLC představuje přibližně 80-85% rakoviny plic. ALK-pozitivní nádory představují asi 3-5% případů NSCLC. Před zahájením cílených terapií a imunoterapie byla pětiletá míra přežití u pacientů s pokročilým NSCLC pouze 5%.

Xalkori je první cílová droga na světě, kterou zahájila společnost Pfizer. Tento lék je první generací anaplastické lymfomkinázy (ALK) inhibitor tyrosinkinázy (TKI). Od svého uvedení na trh v roce 2011 výrazně změnila pokročilou fázi. Klinická léčba pacientů s ALK+NSCLC.

Lorbrena je třetí generace ALK-TKI, která byla schválena americkou FDA v listopadu 2018 pro léčbu ALK-pozitivních metastatických pacientů s NSCLC, konkrétně: (1) příjem první generace ALK inhibitor Xalkori a alespoň jeden další ALK inhibitor (2) Druhá generace ALK inhibitor alectinib (značka: Alecensa, Novartis) nebo certinib (značka: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) první linie léčby metastatického onemocnění pacientů.

Na základě rychlosti remise nádoru a trvání remise získala Lorbrena zrychlené schválení FDA pro výše uvedené indikace. Studie CROWN je konfirmační studie fáze III určená k přeměně zrychleného schválení na plné schválení. Na základě pozitivních výsledků studie CROWN budou tyto údaje přezkoumány v rámci pilotního projektu US FDA Real-Time Oncology Review (RTOR) a budou sdíleny s dalšími regulačními agenturami, aby podpořily plné schválení a požádaly o schválení první léčby Lorbrena. Indikace: Yu léčí pacienty s ALK-pozitivním metastazujícím NSCLC, kteří dosud nebyli léčeni.

Chris Boshoff, MD, ředitel pro vývoj onkologie, Pfizer Global Product Development, řekl: "Asi před 10 lety jsme vytvořili první biomarker-řízený lék pro ALK-pozitivní NSCLC, Xalkori, který změnil onemocnění. V posledních deseti letech jsme se zavázali ke změně léčby NSCLC prostřednictvím vývoje inovativních léků. Například inhibitor ALK třetí generace Lorbrena je speciálně navržen tak, aby inhiboval nejběžnější nádorové mutace, čímž se překonává rezistence vůči stávajícím lékům. Vlastnosti léků a vyřešit problém mozkových metastáz. Významně zlepšené přežití bez progrese (PFS) a míra nitrolební remise pozorovaná ve studii CROWN poukazují na to, že Lorbrena je významná u pacientů s NSCLC pozitivních na ALK, kteří dosud nebyli léčeni (dosud naivní léčba) Potenciál ke zlepšení prognózy. Budeme spolupracovat s regulačními agenturami, abychom tento inhibitor ALK třetí generace přinesli do léčby první linie."

CROWN je globální, randomizovaná, otevřená, paralelní, dvouramenná studie fáze 3, do které bylo zařazeno 296 pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC, kteří dříve nebyli léčeni (naivní). Ve studii byli tito pacienti náhodně zařazeni v poměru 1:1 a dostávali monoterapii Lorbrenou (n= 149) nebo Xalkori monoterapii (n= 147). Primárním cílovým parametrem je přežití bez progrese (PFS) na základě zaslepeného nezávislého hodnocení centrálního přezkumu (BICR). Sekundární cílové parametry zahrnují PFS, celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi (ORR), intrakraniální ORR a bezpečnost na základě hodnocení zkoušejícího.

Výsledky ukázaly, že v předem specifikované průběžné analýze dosáhla studie primárního cílového parametru: podle výsledků hodnocení BICR ve srovnání s přípravkem Xalkori (crizotinib) měla léčba přípravkem Lorbrena statisticky významné a klinicky významné zlepšení PFS ( HR=0,28; 95% CI: 0,19-0,41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

Pokud jde o sekundární cílové parametry, údaje o OS nebyly v době průběžné analýzy ještě zralé. Pokud jde o ORR, skupina Lorbrena byla 76% (95% CI: 68-83) a skupina Xalkori byla 58% (95% CI: 49-66). Navíc ve srovnání s Xalkori vykazovala Lorbrena v prosinci zvýšenou intrakraniální aktivitu: 96 % (95% CI: 91-98) pacientů ve skupině s Lorbrenou nemělo v prosinci žádnou progresi centrálního nervového systému (CNS) ve srovnání s 60 ve skupině xalkori % (95%CI: 0,49-0,69). U pacientů s mozkovými metastázami (n=30) byla intrakraniální ORR ve skupině s Lorbrenou 82 % (95% CI: 0,57-0,96; n=14) a skupina Xalkori byla 23 % (95%CI: 0,05-0,54, n =3) Četnost intracraniální odpovědi (CRR) byla 71 % a 8 %.

V této studii zahrnovaly nežádoucí účinky (AE), které se vyskytly u více než 20 % pacientů ve skupině léčené Lorbrenou, hypercholesterolemii (70 %), hypertriglyceridemii (64 %), edém (55 %) a zvýšení tělesné hmotnosti ( 38 %), periferní neuropatie (34 %), kognitivní funkce (21 %) a průjem (21 %). 72 % ve skupině s Lorbrenou a 56 % ve skupině s Xalkori mělo nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 ve skupině s Lorbrenou byly hypertriglyceridemie (20 %), zvýšení tělesné hmotnosti (17 %), hypercholesterolemie (16 %) a hypertenze (10 %). Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému přerušení se vyskytly u 7 % pacientů ve skupině s přípravkem Lorbrena a 9 % ve skupině s přípravkem Xalkori.