Savolitinib má mnoho překvapení a má velký potenciál pro léčbu několika druhů rakoviny

Abnormální aktivaci dráhy MET lze nalézt u mnoha typů rakoviny, zejména u rakoviny plic, která je nesmírně důležitým hnacím cílem. MET protoonkogen existuje na dlouhém rameni lidského chromozomu 7 a kódovaným proteinovým produktem je protein c-MET, který má tyrosinkinázovou aktivitu. Nádory mohou získat abnormální proliferaci a agresivitu prostřednictvím aktivované dráhy HGF / MET.

Savolitinib (AZD6094) byl objeven Hutchison Whampoa Pharmaceuticals a je v současné době společně vyvíjen Hutchison Whampoa Pharmaceuticals a AstraZeneca. Jedná se o vysoce selektivní inhibitor tyrosinkinázy receptoru c-Met. Na letošní lékařské konferenci&# 39 byl Savolitinib příjemně překvapen a ukázal velký potenciál pro léčbu.

1. MET ovlivňuje prognózu papilárního karcinomu ledvin, inhibitory MET jsou lepší než standardní léčba

Papilární renální buněčný karcinom (PRCC) je nejběžnějším typem nejasného renálního buněčného karcinomu a představuje asi 10% až 15% renálních malignit. Vzhledem k tomu, že mutace onkogenu MET mohou být patogenezí některých pacientů s PRCC, může být vhodnou cílenou terapií inhibice signální dráhy mutace MET. Americká konference o klinické onkologii (ASCO), která se koná v roce 2020, oznámila výsledky studie SAVOIR fáze III, jejímž cílem je dále vyhodnotit účinnost Savolitinibu ve srovnání se standardní léčbou sunitinibem v PRCC založeném na MET.

Toto je otevřená randomizovaná klinická studie. Pacienti s metastatickým PRCC s potvrzenými mutacemi MET (amplifikace MET a / nebo HGF, zvýšený počet mutací v doméně chromozomu 7 a / nebo MET kinázy) byli náhodně rozděleni do dvou skupin, v uvedeném pořadí. (50 mg jednou denně), léčba po dobu 4 týdnů / ukončení po dobu 2 týdnů. Hlavním cílovým parametrem studie bylo hodnocení přežití bez progrese (PFS) nezávislou revizní komisí (BICR) podle RECIST 1.1. Sekundární cílové parametry zahrnují celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi (ORR) a bezpečnost a snášenlivost.

K datu ukončení v srpnu 2019 bylo randomizováno pouze 60 ze 180 plánovaných pacientů (sivotinib n=33, sunitinib n=27). Většina pacientů má zvýšený počet chromozomů 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) a nedostala předchozí léčbu (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

Ve srovnání se skupinou Savolitinib se PFS, OS a ORR skupiny Savolitinib všichni numericky zlepšili: PFS skupiny Savolitinib a skupiny sunitinib byly 7,0 měsíce vs. 5,6 měsíce (HR=0,71, P=0,313); OS nebyly odhadnuty vs 13,2 měsíce (HR=0,51, P=0,110); ORR byla 27% (9/33) vs 7% (2/27), 6měsíční míra kontroly onemocnění (DCR), to je 48% vs 37%, a 12měsíční DCR je 30% vs 22%.

Přestože počet pacientů a doba sledování jsou omezené, prokázal syvotinib povzbudivou účinnost a ve srovnání se sunitinibem se jeho bezpečnost významně zlepšila.

2. Inhibitory MET mohou významně inhibovat růst buněk rakoviny žaludku zesílených MET

Abnormální exprese mucinu může podporovat epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT), což vede k tvorbě nádoru. Dráhy související s nádorem zahrnují c-MET a mucin související s p-kateninem. 2020ASCO oznámila základní studii, která zkoumala expresní charakteristiky signálních drah EM, MUC5AC, MUC5B a MUC6 EMT v buněčných liniích lidské rakoviny žaludku (GC), a dále objasnila rozdíly v citlivosti těchto buněčných linií na tepotinib.

Studie hodnotila protinádorovou aktivitu tepotinibu v buněčných liniích GC. Účinky tepotinibu na životaschopnost buněk (IC50), apoptotickou buněčnou smrt, signální dráhy EMT, c-MET a β-katenin byly analyzovány metodami MTS, průtokovou cytometrií, westernovým přenosem a PCR v reálném čase (qRT-PCR).

Tepotinib má na dávce závislý růstový inhibiční účinek na buňky SNU620, MKN45 a KATO ampl amplifikované pomocí c-MET a může vyvolat apoptózu, ale tepotinib nemá terapeutický účinek na buňky MKN28 a AGS se sníženým c-MET. Tepotinib může také významně snížit hladinu fosforylovaného c-MET, celkového c-MET, fosforylovaného ERK, celkového ERK, p-kateninu a c-Myc proteinu v buňkách SNU620 a MKN45. Naopak, léčivo je méně aktivní na KATO Ⅲ buňkách. Tepotinib významně snížil expresi MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B a c-Myc a dalších genů podporujících EMT v GC buňkách exprimujících MET a zvyšoval expresi GSK3β a ECAD a dalších genů inhibujících EMT MUC5AC a MUC6. V modelu myšího štěpu byl objem nádoru myší ve skupině s perorální léčbou tepotinibem 10 mg / kg / den denně významně snížen a histologicky vyvolal tepotinib více nekrózy než kontrolní skupina.

Údaje naznačují, že tepotinib může mít terapeutický účinek na c-MET amplifikovaný GC, a k potvrzení tohoto terapeutického účinku jsou zapotřebí klinické studie.

3. Nemalobuněčný karcinom plic - registrovaná klinická studie domácí fáze Sevotinibu (NCT02897479)

Na výročním zasedání ASCO v roce 2020 informoval tým profesora Lu Shuna z nemocnice hrudníku na Šanghajské univerzitě Jiaotong o léčbě mutace PS 14 exonu přeskočení MET 14 (plicní sarkomatoidní karcinom) nebo jiných podtypů NSCLC pomocí syvotinibu. Nejnovější výsledky klinického výzkumu. Do této čínské multicentrické jednoramenné studie fáze II bylo zahrnuto 70 pacientů s mutacemi exonu skákání MET 14. Poměr PSC byl až 35,7% a 45 případů (64,3%) jiných podtypů NSCLC. Pacient dostával Syvotinib 600 mg (hmotnost ≥ 50 kg) nebo 400 mg (tělesná hmotnost&<50 kg)="" jednou="" denně="" po="" dobu="" 21="" dnů,="" dokud="" onemocnění="" neustoupilo="" nebo="" došlo="" k="" nepřijatelné="" toxicitě.="" hlavním="" koncovým="" bodem="" výzkumu="" je="" míra="" objektivní="" odpovědi="" (orr)="" hodnocená="" nezávislou="" kontrolní="" komisí="" (irc)="" podle="" standardu="" recist="" v1.1.="" sekundární="" cílové="" parametry="" zahrnují="" míru="" kontroly="" nemoci="" (dcr),="" dobu="" trvání="" remise="" (dor),="" dobu="" do="" působení="" (ttr),="" pfs,="" 6měsíční="" pfs,="" celkové="" přežití="" (os),="" bezpečnost="" a="">

Podle analýzy podskupin založené na patologických podtypech byla ORR pacientů s PSC 50%, DCR byla 90% a doR dosud nebylo dosaženo; ORR pacientů s jinými podtypy NSCLC byla 48,8%, DCR byla 95,1% a DoR dosáhla 9,6 měsíce, medián PFS dosáhl 9,7 měsíce. Podle analýzy podskupiny založené na počtu linií léčby byla ORR nově léčených pacientů 54,2% a DCR byla 95,8%; ORR léčených pacientů bylo 46,0% a DCR bylo 91,9% a doR dosud nebylo dosaženo.

Nežádoucí účinky spojené s léčbou syvotinibem (AE) jsou většinou stupně 1 až 2. Mezi nejčastější nežádoucí účinky (≥ 15%) patří periferní edém, nauzea, zvýšené hodnoty AST / ALT a zvracení. Výskyt přerušení léčby kvůli AE souvisejícím s léčbou byl nízký, přibližně 14%, a nevyskytla se žádná intersticiální pneumonie.

V současné době, přestože v Číně nebyl schválen žádný MET-TKI, dosáhla domácí klinická studie fáze II (NCT02897479) čínského originálního MET-TKI Savolitinib pro čínskou populaci dobrých výsledků. Na základě tohoto výzkumu společnost NMPA již léčila Savolitinib při léčbě MET. Do prioritního přehledu byla zahrnuta nová aplikace léku pro NSCLC se 14 mutacemi, které přeskočily exon. V klinických studiích zahrnujících více než 1 000 pacientů po celém světě dosud Savolitinib prokázal dobrou klinickou účinnost u různých nádorů s abnormálními geny MET a má přijatelné bezpečnostní charakteristiky. Očekáváme, že Savolitinib nám přinese další překvapení v následném výzkumu.