Klinická studie fáze 3 s lumasiranem v léčbě primární kyseliny hyperoxalové typu 1 (PH1) v pediatrii byla úspěšná!

Alnylam Pharmaceuticals je světovým lídrem ve vývoji terapie RNAi. Jeho lék Onpattro (patisiran, intravenózní přípravek) byl schválen v srpnu 2018 a stal se prvním lékem RNAi schváleným pro marketing, protože fenomén RNAi byl objeven před 20 lety. V listopadu 2019 byl schválen přípravek Givlaari (givosiran, subkutánní přípravek) a stal se druhým globálně schváleným léčivem RNAi. V současné době prochází další lék RNAi společnosti&# 39 lumasiran prioritní kontrolou ze strany amerického FDA a urychleným schválením Evropskou unií EMA. Tento lék se používá k léčbě primární hyperoxalurie typu 1 (PH1). FDA určila cílové datum akce 3. prosince 2020.

Nedávno společnost Alnylam oznámila pozitivní výsledky pediatrické studie fáze 3 ILLUMINATE-B hodnotící lumasiran pro léčbu pacientů s PH1. Toto je sedmá studie fáze 3 léčiva RNAi s pozitivními výsledky v klinických studiích a první studie hodnotící účinnost a bezpečnost léčiv RNAi při léčbě dětí mladších 6 let (včetně kojenců).

ILLUMINATE-B (NCT03905694) je jednoramenná otevřená multicentrická studie fáze 3, která přijala 18 pacientů s PH1 mladších 6 let (rozmezí: 3-72 měsíců) v 9 výzkumných centrech v 5 zemích po celém světě Pediatričtí pacienti. Ve studii byl lumasiran podáván podle dávkovacího schématu založeného na hmotnosti.

Výsledky ukázaly, že v 6. měsíci vedla léčba lumasiranem ke klinicky významnému snížení poměru oxalát: kreatinin v moči ve srovnání s výchozí hodnotou. Pokles kyseliny šťavelové v moči ve srovnání s výchozí hodnotou je konzistentní ve všech třech hmotnostních kategoriích (méně než 10 kg; 10 kg až 20 kg a 20 kg nebo vyšší). Lumasiran také vykázal pozitivní výsledky v sekundárních cílových parametrech, včetně dalších měření moči a oxalátu v plazmě. Ve studii se nevyskytly žádné závažné nežádoucí účinky související se studovaným léčivem a celková bezpečnost a snášenlivost lumasiranu byly konzistentní s těmi, které byly pozorovány ve studii LIMITENT-A. Kompletní výsledky výzkumu ILLUMINATE-B budou oznámeny na virtuální konferenci ASN 22. října 2020.

PH1 (zdroj obrázku: era-edta.org)

Dr. Pritesh J. Gandhi, viceprezident a generální ředitel projektu lumasiran Alnylam&# 39, řekl:" Těší nás, že můžeme ohlásit tyto pozitivní výsledky a věříme, že tyto výsledky přinesou naději mnoha rodinám postiženým PH1 . Bezpečnost a účinnost lumasiranu V souladu s výzkumnými zprávami u pacientů ve věku 6 let a starších je prokázáno, že lumasiran může významně snížit produkci kyseliny šťavelové v játrech všech věkových skupin. Věříme, že to může vyřešit inherentní patofyziologický problém PH1. V současné době je péče o děti a kojence s diagnózou PH1 Standardy jsou velmi obtížné, včetně časté potřeby zavádění gastrostomické sondy pro nadměrnou hydrataci a u pacientů, u kterých se rozvinulo pokročilé onemocnění, existuje riziko dialýzy a případně orgánových transplantace. Proto věříme, že hladina kyseliny šťavelové v moči je významná. Snížení má potenciál mít pozitivní dopad na progresi onemocnění a léčbu u velmi mladých pacientů."

Kim Hollander, výkonná ředitelka Nadace oxalózy a hyperoxalurie, uvedla: „Výsledky ILUMINATE-B ukazují naději pro rodiny mnoha dětí postižených PH1. To je obzvláště povzbudivé, protože děti, které mají jen několik měsíců, mohou těžit z léčby poskytované lumasiranem za účelem kontroly produkce kyseliny šťavelové ze zdroje. Děkujeme společnosti Alnylam za pokračující závazek vůči komunitě PH1 a ​​za navržení a úspěšné zahájení projektu pro zvláště zranitelné skupiny pacientů - studium batolat a kojenců."

PH1 je velmi vzácné, progresivní, devastující onemocnění, které postihuje ledviny a další životně důležité orgány. Toto onemocnění je způsobeno nadměrnou produkcí kyseliny šťavelové. Zvýšené hladiny kyseliny šťavelové v moči jsou spojeny s progresí do konečného stádia onemocnění ledvin a dalších systémových komplikací. PH1 může způsobit selhání ledvin, má významnou morbiditu a mortalitu a neexistuje žádný schválený lék. Současné způsoby léčby nemohou zabránit nadprodukci oxalátu, pouze omezit poškození ledvin a zpomalit progresi ESKD. PH1 postihuje kojence, děti a dospělé. Pacienti se potýkají s opakovanými a bolestivými událostmi v počtu a také s progresivním a nepředvídatelným poklesem funkce ledvin, což v konečném důsledku vede k terminálnímu onemocnění ledvin, které vyžaduje intenzivní dialýzu jako most pro duální transplantaci jater / ledvin. . PH1 se obvykle vyvíjí v dětství a vyžaduje okamžitý a účinný zásah. Pokročilí pacienti nemají jinou možnost než dialýzu. Transplantace jater je v současné době jedinou léčbou k vyřešení hlavní příčiny onemocnění.

Lumasiran je subkutánní léčivo RNAi zaměřené na hydroxykyselinu oxidázu 1 (HAO1), vyvinuté pro léčbu primární hyperoxalurie typu 1 (PH1). HAO1 kóduje glykolát oxidázu (GO). Proto umlčením HAO1 a vyčerpáním enzymů GO může lumasiran inhibovat a normalizovat produkci kyseliny šťavelové (metabolit přímo zapojený do patofyziologie PH1) v játrech, čímž potenciálně brání progresi onemocnění PH1.

Lumasiran je první terapií, která prokázala významné snížení vylučování oxalátu močí. Výsledky studie III. ILUMINÁT-A (NCT03681184) potvrdily, že lumasiran významně snižuje produkci kyseliny šťavelové v játrech, má potenciál řešit inherentní patofyziologické problémy PH1 a ​​má potenciál mít smysluplný klinický dopad na Pacienti s PH1. Ve Spojených státech byl FDA pro léčbu PH1 udělen lumasiran statusu vzácných onemocnění u dětí, stavu léčivých přípravků pro vzácná onemocnění (ODD) a průlomového stavu léčiva (BTD). V Evropské unii byl lumasiranu uděleno označení pro vzácná onemocnění (ODD) a označení prioritního léčiva (PRIME). Tyto kvalifikace společně zdůrazňují potenciál lumasiranu při řešení potenciálních patofyziologických problémů PH1.

Lumasiran využívá nejnovější zdokonalenou a stabilní chemickou technologii vývoje konjugátu ESC-GalNAc společnosti Alnylam&# 39, která umožňuje vyšší účinnost a trvanlivost subkutánního podání a má široký terapeutický index. V současné době Alnylam provádí další globální fázi III studie ILLUMINATE-C k hodnocení lumasiranu v léčbě pacientů s PH1 všech věkových skupin s pokročilým onemocněním ledvin a výsledky by měly být získány v roce 2021.