Vědecký poddůdek: Porazte rezistenci vůči lékům a vymýtíte rakovinné buňky!

Rakovina prsu, která je pro ženy zabijákem zdraví číslo jedna, se řadí na první místo mezi ženami na světě, pokud jde o nemocnost a úmrtnost. U pacientů s rakovinou prsu trpí asi 75% estrogenním receptorem alfa (ERα) pozitivním karcinomem prsu. Tento typ rakoviny je v současné době nevyléčitelný. I když byla k dispozici endokrinní terapie ke snížení jeho recidivy a úmrtnosti, stále existují některé nádorové buňky, které mají šanci přežít, což vede ke vzniku nové nebo získané rezistence vůči lékům v primárním nádoru a vyvolává metastazující rakovinu.

V současné době je léčba ERα pozitivního karcinomu prsu rezistentního vůči lékům stále hlavní klinickou výzvou a většina pacientů s metastazujícím karcinomem se do 7 let znovu projeví. Zároveň je většina imunoterapie neúspěšná. Proto při absenci alternativní léčby je metastazující ERα pozitivní karcinom prsu stále nenasycenou lékařskou potřeba.

V poslední době dosáhl klinický výzkum metastazujícího ERα pozitivního karcinomu prsu významného nového pokroku. Výzkumný tým z Illinoiské univerzity v Urbana-Champaign publikoval novou studii v oboru Science Translational Medicine. Vazba estrogenového receptoru pro zvýšení signální dráhy a-UPR v nádorových buňkách, čímž se zajistí, že protinákruhové léky s větší pravděpodobností zabijí rakovinné buňky. Tento lék může nejen rychle eliminovat 95%-100% rakovinných buněk, ale také zabránit vzniku rezistence vůči rakovině a inhibovat opakování rakoviny.

Za první, tato studie provedla test in vitro na ErSO. Výsledky testů ukazují, že ErSO může aktivovat očekávanou rozloženou proteinovou odpověď (a-UPR) in vitro a vyvolat rychlou a selektivní nekrózu ERα pozitivních buněk karcinomu prsu.

Následně vědci provedli experimenty in vivo na ErSO v několika předklinických ortotopických a metastazujících myších modelech, které nesou xenografty různých lidských buněčných linií rakoviny prsu nebo nádorů prsu odvozených od pacienta. Výsledky testů ukazují, že ErSO má významný vliv na velké nádory (~300-400mm3). ErSO se podává jednou denně (perorální, 40mg/kg, po dobu 21 dnů). Míra redukce nádoru ve všech případech přesahuje 90% a 6 myší Čtyři z nich neměli žádné zjistitelné nádory. Studie s proměnlivou dávkou prokázaly, že u ErSO jednou týdně intravenózně nebo orálně, při nejvyšší dávce, nádor zcela ustoupil.

Vědci také testovali schopnost ErSO vyvolat regresi mutantních nádorů ERα. Luciferázu používali k transfikování buněk rakoviny prsu T47D a MCF-7 obsahujících mutace Y537S nebo D538G u myší a myši rozdělili na tys- , TDG-, MYS- a MDG- čtyři modely. Po 7-14 dnech výzkumu komplexní data ze čtyř modelů myší xenograft nádoru ukázala, že 38 z 39 nádorů se vrátilo na více než 95% a 18 z nich se vrátilo na nezjistitelnou úroveň.

Dále vědci posuzovali, zda ErSO způsobila trvalou reakci v modelu TYS-mouse. Výsledky testů ukázaly, že během 6 měsíců po zastavení léčby ErSO se žádné z myší nádoru neopakumně nevykazoval. Poté, co myši dostaly suboptimální dávku ErSO, nádory vykazovaly téměř úplnou regresi, zatímco regrownové nádory byly stále zcela citlivé na druhý cyklus léčby ErSO. 16 ze 17 opakujících se nádorů odumřel více než 95%. Jedenáct se vytratilo, aby bylo nezjistitelných.

K vyhodnocení účinnosti ErSO na heterogenních, mutantních ERα lidských nádorech prsu vědci použili hormonálně nezávislý PDX model nazvaný ST941/HI. Model PDX nese mutaci ERαY537S a je nízko expresivním nádorem pozitivním na ERα. Po 14 dnech orální léčby ErSO všechny nádory ST941/HI odumřely a 6 z 10 myší nezjistili recidivu nádoru ani 30 dní po ukončení léčby.

Vzhledem k tomu, že nádory, které se rozšířily do jiných částí těla, jsou zodpovědné za smrt většiny pacientů s rakovinou prsu, tato studie také zkoumala schopnost ErSO vymýtit nádory na hlavních metastazovaných místech. Vědci pozorovali u myši s rozsáhlými plicními metastázami způsobenými injekcí ocasní žíly, perorální ErSO každý den, léčba po dobu 7 dnů, nádor u myší zcela ustoupil a po 4 měsících se již neopakuje. Současně léčba ErSO také zcela vyřešila velké kostní a lebkové metastazující nádory dvou xenograftových myší injekčně injekčně žíly. To ukazuje, že léčba Přípravkem ErSO může výrazně snížit zátěž metastazujícího karcinomu.

Nová malá molekula léku ErSO v této studii může nejen vyvolat regresi nádoru, zabránit recidivě rakoviny a metastázám, ale také inhibovat vznik rezistence nádorových léků. V této studii, u více než 100 myší léčených ErSO, vědci nepozoroval nádory rezistentní vůči ErSO. I když dojde k opakování, opakující se nádor je stále zcela citlivý na ústup ErSO. Ve srovnání s protinárokovou léčbou inhibitorů mohou malé molekuly ErSO vyvolat regresi nádoru prsu přeaktivací cest na ochranu nádorových buněk, což lze popsat jako zcela novou protinádní strategii, která poskytne novou perspektivu výzkumu léčby rakoviny se známými cíli. .