Nová generace PI3Kδ Inhibitor / New CD20 Monoklonální protilátka Kombinace (umbralisib + Ublituximab) Fáze III klinický úspěch!

TG Therapeutics je biofarmaceutická společnost zaměřená na vývoj inovativních terapií pro pacienty s b-buněčnými onemocněními. V poslední době společnost oznámila pozitivní top-line výsledky globálního testu Phase III UNITY-CLL. Studie byla provedena u pacientů, kteří dříve nepodstoupili léčbu (primární léčba) a relabující / refrakterní (léčenou) chronickou lymfocytární leukémii (CLL) a hodnotili účinnost a bezpečnost kombinovaného režimu umbralisibu a ublituximabu (U2) a ve srovnání s roztokem obinutuzumabu + chlorambucilu.

Proces byl proveden v rámci dohody o speciálním hodnocení programu (SPA) s FDA. Výsledky ukázaly, že studie dosáhla primárního cílovýho parametru v předem specifikované průběžné analýze: Podle posouzení nezávislého přezkumného výboru (IRC) ve srovnání s léčenou skupinou obinutuzumab + chlorambucil neměla léčebná skupina U2 žádnou progresi přežití (PFS) Statisticky významné zlepšení (p<0.0001) was="" achieved,="" and="" treatment="" benefits="" were="" observed="" in="" both="" the="" previously="" untreated="" (initial="" treatment)="" and="" relapsed="" refractory="" (treated)="" cll="" patient="">

Vzhledem ke své vynikající účinnosti bude studie ukončena předčasně na doporučení Nezávislé rady pro sledování bezpečnosti údajů (DSMB). Podle údajů ze studie plánuje TG předložit režim U2 pro regulační aplikace pro pacienty s CLL, kteří dosud nebyli léčeni (počáteční léčba) a pacienti s relapsem / refrakterním (léčeným) CLL do konce roku 2020.

Umbralisib je perorální, jednou denně, nová generace PI3Kδ inhibitor, který jedinečně inhibuje CK1-ε, což může umožnit překonat některé z tolerančních problémů spojených s inhibitorem PI3Kδ první generace. ublituximab je nová glykoinženýrská proticd20 monoklonální protilátka, která se zaměřuje na unikátní epitop antigenu CD20 na zralých B lymfocytů.

Pokud bude schválen, U2 poskytne nový, nechemoterapeutický režim pro pacienty s CLL, kteří dosud nepodstoupili léčbu (počáteční léčbu) a pacienty s CLL, kteří selhali nebo se vrátili k předchozí léčbě.

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejčastějším typem dospělé leukémie. Odhaduje se, že v roce 2020 bude ve Spojených státech diagnostikováno více než 20 000 nových případů CLL. Ačkoli příznaky CLL mohou po určité době po počáteční léčbě zmizet, onemocnění je považováno za nevyléčitelné a mnoho lidí bude vyžadovat další léčbu kvůli opakování maligních buněk.

John Gribben, MD, profesor lékařské onkologie, Barts Cancer Institute, Londýn, Spojené království, řekl: "Jsme velmi potěšeni, že tato důležitá studie je v první linii a relapsu / refrakterní CLL pacientů Kombinace umbralisib a ublituximab dosáhla pozitivních výsledků. Dnešní výsledky označují první úspěšnou klinickou studii fáze III založenou na léčebném režimu PI3Kδ u pacientů s CLL, včetně pacientů, kteří dosud nebyli léčeni. V současné době, CLL je stále Neexistuje žádný lék a stále existuje naléhavá potřeba nových možností léčby, zejména těch, které poskytují různé mechanismy a bezpečné možnosti léčby. "

ublituximab je nový typ glykonizované proticd20 monoklonální protilátky, která se zaměřuje na unikátní epitop antigenu CD20 na zralých B lymfocytů. Tento epitop se liší od mnoha monoklonálních protilátek CD20, které jsou v současné době na trhu, včetně ofatumumabu, ocrelizumabu / rituximabu, obinutuzumabu (GA101).

V současné době je ublituximab ve fázi III klinický vývoj pro léčbu roztroušené sklerózy (MS) a chronické lymfocytární leukémie (CLL).

Umbralisib je duální působící inhibitor fosfoinositidu-3-kinázy δ (PI3Kδ) a kaseinkinázy 1ε (CK-1ε), což mu může umožnit překonat některé z tolerančních problémů spojených s inhibitory PI3Kδ první generace. Fosfatidylinositoťolu-3 kinázy (PI3K) je třída enzymů zapojených do různých buněčných funkcí, jako je proliferace buněk a přežití, buněčné diferenciace, intracelulární transport, a imunita. PI3K má čtyři podtypy (α, β, δ a γ), z nichž podtyp δ je silně exprimován v buňkách hematopoetického původu, často spojených s lymfomem spojeným s B-buňkami.

Umbrasib má nanomolární účinnost proti δ podtypu PI3K a má vysokou selektivitu k podtypům α, β a γ. Umbralisib také jednoznačně inhibuje kaseinkinázu 1-ε (CK1-ε), která může mít přímý protinádorový účinek a může také modulovat aktivitu T buněk spojenou s imunitně zprostředkovanými nežádoucími účinky, které byly dříve pozorovány u inhibitorů PI3K.

V současné době schválené inhibitory PI3Kδ jsou spojeny s toxicitou zprostředkovanou autoimunitou, jako je hepatotoxicita, plicní toxicita a kolitida. Ve srovnání se schválenými inhibitory PI3K mohou mít specifické rozdíly umbralisibu, jeho jedinečný inhibiční účinek na CK1-ε a jeho jedinečnou a patentovanou chemickou strukturu diferencované vlastnosti ve třídě inhibitorů PI3K.

V lednu tohoto roku, TG začal předkládat novou žádost o lék (NDA) na AMERICKÉ FDA, hledá zrychlené schválení umbralisib pro pacienty s dříve léčených mezní zóny lymfomu (MZL) a folikulární lymfom (FL).

Dříve, FDA udělila čtyři vzácná droga kvalifikace (ODD) pro umbralisib, včetně FL a všechny tři MZLs (lymfatické uzliny, extralymfatické uzliny, a sleziny MZL). Kromě toho FDA udělila umbralisibu průlomovou drogovou kvalifikaci (BTD) pro léčbu dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní MZL, kteří předtím podstoupili alespoň jednu léčbu anti-CD20.