Americká FDA odmítá schválit tenapanor inhibitoru NHE3-2/2

V prosinci 2017 získala společnost Fosun Pharma od společnosti Ardelyx výhradní licenci na vývoj a komercializaci tenapanoru v Číně (včetně pevninské Číny, Hongkongu a zvláštních správních regionů Macaa). V září 2019 byly přijaty žádosti o klinické hodnocení tenapanorových tablet IBS-C; v prosinci 2019 byly přijaty aplikace pro klinické hodnocení hyperfosfáty tenapanorových tablet.

Při léčbě IBS-C tenapanor snižuje absorpci sodíku tenkou střevem a tlustého střeva inhibicí NHE3 na horním povrchu střevních epitelových buněk, což vede ke zvýšení sekrece vody do střevního lumen, čímž urychluje střevní peristaltiku a činí stolici měkčí a volnější. Pacienti s IBS- C mají zvýšené pohyby střev a sníženou bolest břicha. U zvířecích modelů bylo také prokázáno, že tenapanor snižuje bolest břicha snížením viscerální přecitlivělosti a snížením prostoutivosti střev. U modelu přecitlivělosti na tlusté střevo tenapanor snížil viscerální hyperalgezii (VHL) a normalizoval excitabilitu koloniových senzorických neuronů.

Ve Spojených státech, v září 2020, tenapanor (obchodní název: Ibsrela, 50mg tablety) byl schválen FDA. Lék se užívá orálně dvakrát denně k léčbě dospělých pacientů s IBS- C, zvýšení pohybů střev a snížení bolesti břicha. Je třeba zdůraznit, že při léčbě IBS-C je označení léku Ibsrela doprovázeno varováním černé skříňky: naznačuje, že u pediatrických pacientů existuje riziko těžké dehydratace. Užívání léku je zakázáno u pacientů mladších 6 let. U mladých potkanů může tenapanor způsobit smrt, pravděpodobně v důsledku dehydratace. Ibsrela by neměla být používána u pacientů ve věku od 6 do 12 let. Bezpečnost a účinnost přípravku Ibsrela u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

tenapanorový mechanismus účinku

Při léčbě hyperfosfátémie u pacientů s dialýzou CKD, protože funkcí NHE3 je výměna protonů (H+) a absorpce sodíku (Na+), tenapanor inhibuje NHE3 na horním povrchu střevních epitelových buněk a zvyšuje intracelulární protony (H+). Protony (H+) selektivně utahují spojení mezi buňkami, což vede ke konformačním změnám v epitelových buněčných spojeních, ke snížení prosomatu specifického pro fosfáty, což vede k paracelulárním cestám (paracelulární dráhy, hlavní cesta pro absorpci fosfátů v potravě) ) Absorpce fosfátu je snížena, čímž se snižuje hladina fosforu v séru. Paracelulární cesta označuje cestu, kterou živiny a voda vstupují do mezibuněčného prostoru úzkými spoji mezi sousedními epitelovými buňkami a pak do krve. Klinické a preklinické údaje ukazují, že tenapanor inhibuje NHE3 a nemá žádný vliv na absorpční dráhu makromolekuly.

Společnost Ardelyx provedla 3 fáze 3 klinických studií za účelem vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti tenapanoru při kontrole sérového fosforu u dospělých pacientů s dialýzou CKD: (1) 2 monoterapie studie krátkodobé monoterapie fáze 3 BLOCK (n = 219, 12 týdnů), dlouhodobá jednočinná terapie Fáze 3 STUDIE PHREEDOM (n=423, 52 týdnů); (2) 1 studie AMPLIFY ve fázi 3 s duálním mechanismem (n=235, 4 týdny), hodnotící kombinaci tenapanorů Dvoumetyřiká terapie fosfátových pojiv se porovnává s fosfátovým pojivem na jedno použití.

Všechny tři studie fáze 3 splnily primární a klíčové sekundární cílové parametry: tenapanor, krátkodobý, dlouhodobý a kombinace s fosfátovým pojivem významně snížily hladiny fosforu v séru. Ardelyx také provádí studii normalize open-label extension (n=171) k posouzení schopnosti samotného tenapanoru nebo v kombinaci se sevelamerem dosáhnout normální hladiny fosforu (2,5-4,5 mg/dl).