Jak zachránit chaotické biologické hodiny? Vědci identifikují potenciální drogy

Mezinárodní lety, které překračují časová pásma, vyžadují úkol provádět noční bitvy a před telefonem se objevují úzké zprávy před telefonem ... V životě existuje příliš mnoho důvodů, jak udržet lidi v noci. Spánek může' t usnout, probuzení může' t probuzení, chaotické cirkadiánní hodiny jsou nejen vyčerpávající, ale také mohou ovlivnit mnoho aspektů, jako je metabolismus a imunita , což může snadno způsobit nepříznivé následky, jako je deprese, obezita nebo diabetes.

Melatonin vylučovaný mozkem je hormon úzce spjatý s cirkadiánním rytmem. Za normálních okolností, jak přichází noc, se díky vnímání světelných a tmavých změn v prostředí a biologických rytmů v těle postupně zvyšuje sekrece melatoninu v mozku, čímž se aktivují receptory melatoninu v hypotalamu, takže fyziologický funkce a chování a synchronizované změny světla a tmy nám pomáhají usnout.

Z tohoto důvodu vědci považují receptory melatoninu za důležité cíle pro regulaci cirkadiánního rytmu. Vědci doufají, že vyvinou léky, které citlivě a konkrétně působí na receptory melatoninu na&"opravte&v těle"; pro pacienty s poruchami spánku.

Nedávno nás nová studie publikovaná nejvyšším akademickým časopisem Nature učinila velkým krokem k tomuto cíli. Vědci použili počítačovou virtuální screeningovou technologii k výběru první šarže účinných látek, které se mohou vázat na receptor melatoninu MT 1 s vysokou selektivitou z obrovské knihovny sloučenin, aby simulovaly nebo kompenzovaly účinky přírodního melatoninu. Po předběžném testování&"jetlag GG"; zvířecího modelu, byli schopni přepínat cirkadiánní hodiny myší.

Na jaře loňského roku" Nature" publikovali dva referáty současně a poprvé odhalili trojrozměrnou strukturu dvou lidských receptorů melatoninu MT 1 a MT 2. Tato informace položila důležitý základ pro následný návrh molekul léčiva.

V této studii s využitím trojrozměrné struktury melatoninového receptoru MT {{1}} jako&"templátu GG", profesora Briana Schoicheta, farmaceutického chemika na University of California v San Franciscu (UCSF) ), a kolegové použili virtuální doky k doku k predikci vazby malých molekul na receptory Conformation, z knihovny více než 150 milionů&"GG na vyžádání"; sloučeniny, vybrané ligandové molekuly s novou strukturou, která se může vázat na MT 1.

Dále vědci úspěšně syntetizovali 38 těchto kandidátů s vysokým prediktivním skóre pro testování. Výzkumný tým vedený profesorem Bryanem Rothem z University of North Carolina v Chapel Hill (UNC) analyzoval farmakologii a vlastnosti podobné lékům a nakonec zjistil, že dvě z nových molekul, které v minulosti nebyly v přírodě vidět, mohou interagovat s lidmi . Nebo myší' s MT 1 receptor se váže s vysokou afinitou a produkuje buněčnou odpověď na rozdíl od melatoninu.

Profesorka Margarita L. Dubocovich z University of Buffalo a její kolegové pak provedli experimenty na myších, aby otestovali účinky dvou nových molekul na regulaci cirkadiánního rytmu. Vědci upravili cykly světla a tmy v prostředí tak, aby se&stala „noční GG“; najednou se postupovalo a myši byly ve stavu podobném zpoždění na proudech lidí. V této době zjistili, že tyto nové sloučeniny by mohly umožnit&"jet lag GG"; myši strávit delší dobu se pomalu přizpůsobují novému světelnému cyklu.

Překvapivě, když byly myši drženy v konstantní temnotě, tyto dvě molekuly by mohly napodobovat melatonin, což by myši pomohlo&resetovat GG; biologické hodiny bez světel. Profesor Dubocovich vysvětlil:": Pro lidi, kteří necítí přirozené střídání světla a stínu, jako jsou nevidomí, směnoví pracovníci nebo lidé pracující ve zvláštních prostředích, jako jsou ponorky a polární regiony, může jim to pomoci obnovit jejich rytmus {{ 0}} hodin denně.

Vědci budou i nadále identifikovat více potenciálních molekul léků a pochopit, jak působí na receptory melatoninu a regulovat cirkadiánní hodiny, takže máme více možností, jak se vyhnout problémům způsobeným poruchami cirkadiánního rytmu.