Inhibitor derazantinib při léčbě intrahepatického cholangiokarcinomu (iCCA): míra kontroly onemocnění je 74,8%!

Basilea Pharmaceuticals, partner společnosti Sinovant Sciences, nedávno oznámil nejnovější údaje o remisi kohorty studie FIDES-01 1 cíleného protinádorové drogy derazantinib pro léčbu cholangiokarcinomu. V této kohortě jsou pacienti s fúzí FGFR2 intrahepatálním cholangiokarcinomem (iCCA) hodnoceni z narušujícího účinku derazantinibu. Pozitivní údaje o účinnosti z této kohorty dále potvrdily klinický důkaz konceptu derazantinibu jako monoterapie pro iCCA.

Derazantinib je perorální inhibitor pan-FGFR (receptor fibroblastového růstového faktoru), který je v současné době vyvíjen k léčbě iCCA a dalších typů nádorů s vysokou frekvencí mutací FGFR.

Podle oznámení vydaného společností Lunsheng Pharmaceutical byla aplikace klinického hodnocení (CTA) derazantinibu v Číně oficiálně schválena na konci dubna 2019, což umožnilo léčbu pozitivní fúze genu FGFR2 a přinejmenším systémová léčba první linie selhala v nerekčním nebo pokročilém intrahepatickém cholangiokarcinomu (ICCA) Registrované klinické studie subjektů. Celosvětově je Čína jednou ze zemí s nejvyšším výskytem iCCA.

Špičkové výsledky studijní kohorty 1 byly oznámeny počátkem února 2021. Nejnovější analýza založená na odstřihnutých datech v dubnu 2021 byla nyní dokončena, prokázání, že míra objektivní odpovědi (ORR) vzrostla z 20, 4% na 21, 4%, míra kontroly onemocnění (DCR) vzrostla ze 72, 8% na 74, 8% a medián přežití bez progrese (PFS) vzrostl z 6, 6 měsíců na 7, 8 měsíců, což dále podporuje klinicky relevantní účinnost monoterapie derazantinibem v této indikaci. V této kohortě je derazantinib bezpečný a má nízký výskyt vedlejších účinků sítiny, stomatitidy, syndromu ruka-noha a toxicity nehtů.

V současné době dosáhla také kohorta 2 dobrého pokroku. Kohorta zapsala pacienty s iCCA s mutací genu FGFR2 nebo amplifikací, která dosáhla asi 50% cíle zápisu. Konečné výsledky této kohorty budou oznámeny v první polovině roku 2022.

Dr. Marc Engelhardt, hlavní lékařský důstojník Basilea, řekl: "Jsme velmi potěšeni zralejšími výsledky první plně zapsané kohorty pacienta (kohorta 1) ve studii FIDES-01. Přežití bez progrese (PFS) po dobu 7, 8 měsíců je inhibitory FGFR v horní hranici PFS hlášené u této populace pacientů. Kromě toho je derazantinib bezpečný. Celkově tyto výsledky zdůrazňují prospěšné přínosy a rizika derazantinibu jako monoterapie cholangiokarcinomu."

Molekulární struktura derazantinibu (zdroj obrázku: Wikipedie)

Derazantinib byl vyvinut společností ArQule a Basilea získala licenci na derazantinib od ArQule v dubnu 2018. Ve Spojených státech a Evropské unii bylo derazantinibu uděleno označení léku na vzácná onemocnění pro léčbu iCCA.

Derazantinib je silný, perorální inhibitor malé molekuly rodiny FGFR kinázy, který má silnou aktivitu na FGFR1, 2 a 3. Proto se lék nazývá inhibitor pan-FGFR (pan-FGFR) kinázy. FGFR kináza je klíčovým faktorem proliferace buněk, diferenciace a migrace. Změny FGFR, jako je fúze genů, převýšení nebo mutace, byly identifikovány jako potenciálně důležité terapeutické cíle pro různé rakoviny, včetně intrahepatického cholangiokarcinomu (iCCA), rakoviny urothelia (močového měchýře), rakoviny prsu, rakoviny žaludku a rakoviny plic .

Současná vědecká literatura ukazuje, že změny FGFR se vyskytují u 5%-30% těchto rakovin. Kromě toho může derazantinib inhibovat stimulační faktor kolonie 1 receptor kinázu (CSF1R). Signál zprostředkovaný CSF1R je velmi důležitý pro udržení makrofágů podporujících nádory, takže byl identifikován jako potenciální cíl protináreži léků. Kromě toho preklinická data ukazují, že blokování CSF1R může učinit nádory citlivější na imunoterapii T-buněčných kontrolních bodů, včetně kontrolní imunoterapie zaměřené na PD-L1/PD-1.

Cholangiokarcinom (CCA) je nejčastější žlučový maligní nádor a druhý nejčastější jaterní maligní nádor po hepatocelulárním karcinomu (HCC). Podle anatomického umístění je CCA rozdělena na intrahepatální (iCCA), perihepatické (pCCA) a extrahepatické (eCCA). iCCA pochází z intrahepatického žlučovodického systému a tvoří intrahepatální hmotu. iCCA je agresivní rakovina. Průměrná pětiletá míra přežití pacientů s diagnózou časného onemocnění je pouze 15%.

V současné době je Basilea v globální registrační studii (NCT03230318) k vyhodnocení derazantinibu jako druhé linie léčby pacientů s FGFR2 pozitivní na fúzi iCCA. Kromě toho společnost také vyhodnocuje derazantinib pro léčbu pokročilého urotheliálního karcinomu (UC) a pokročilého karcinomu žaludku s abnormálními geny FGFR.