Merck evobrutinib: první inhibitor BTK ke snížení klíčových biomarkerů poškození / zánětu nervů!

Německý farmaceutický gigant Merck (Merck KGaA) nedávno oznámil údaje z placebem kontrolované randomizované studie fáze II na 73. výročním zasedání Americké neurologické akademie (AAN) v roce 2021. Studie ukázala, že u pacientů s roztroušenou sklerózou (u MS) perorální léčba vysoce selektivním inhibitorem BTK evobrutinibem významně snížila hladinu lehkého řetězce neurofilamentového lehkého řetězce (NfL), což je klíčový biomarker poškození a zánětu nervů.

Za zmínku stojí, že evobrutinib je prvním a jediným inhibitorem BTK, u kterého bylo prokázáno, že snižuje klíčové biomarkery poškození nervů a zánětu u pacientů s RS. Zvýšené hladiny NfL v krvi jsou spojeny s poškozením neuronů a zánětem a mohou předpovídat budoucí atrofii mozku a progresi onemocnění.

Profesor Jens Kuhle, ředitel Centra pro roztroušenou sklerózu Fakultní nemocnice ve švýcarském Basileji, uvedl: „Blood NfL je biomarker, který dokáže monitorovat aktivitu nemoci a reakci na léčbu. To může být pro pacienty s MS méně zatěžující a citlivější než jiné standardní klinické ukazatele. Tato data poskytují klíčové poznatky o možné roli evobrutinibu při regulaci klinického průběhu roztroušené sklerózy a dále ukazují, že inhibice BTK evobrutinibem může snížit poškození tkání spojené s roztroušenou sklerózou."

V této placebem kontrolované studii fáze II s evobrutinibem u pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (RMS) byla v post-hoc analýze hodnoceno 166 pacientů s výchozími hodnotami NfL a alespoň jednou následující hodnotou NfL. Data ukázala, že ve srovnání se skupinou s placebem měla skupina s evobrutinibem 75 mg BID (dvakrát denně) největší relativní pokles hladin NfL ve 12. a 24. týdnu. V současné době je režim dávkování dvakrát denně s ekvivalentem expozice 75 mg BID hodnocen v projektu fáze III, který plánuje dokončení registrace pacientů v roce 2021.

Hlavní výsledky této studie fáze II byly publikovány v New England Journal of Medicine v roce 2019. Vzhledem k tomu, že zvýšení NfL souvisí s klinickým postižením a mozkovou atrofií MS, byly tyto výsledky v kombinaci s údaji z předchozích klinických studií, které potvrdily snížení lézí T1 Gd + a roční míra recidivy (ARR), dále podporují hypotézu, že inhibice BTK evobrutinibem může také ovlivnit centrální nervový systém. Zánětlivé a progresivní aspekty MS v nervovém systému (CNS).

V další ústní zprávě na výročním zasedání AAN byly testovány hladiny BTK a aktivované (fosforylované) BTK (pBTK) v B buňkách izolovaných od pacientů s RMS. Výsledky dále podporují účinek evobrutinibu na patologii CNS u pacientů s RS. pBTK je vysoce exprimován v podskupinách B buněk u pacientů s RMS, včetně paměťových B buněk exprimujících T-bet a CXCR3. Evobrutinib snižuje migraci paměťových B buněk CXCR3+ přes monovrstvu lidských endoteliálních buněk CNS, což naznačuje, že evobrutinib může ovlivňovat aktivitu patogenních B buněk a regulovat progresi MS.

Kromě toho průzkumná analýza, která měla být oznámena na online konferenci triMS 27. května, hodnotila vztah mezi distribucí evobrutinibu v mozkomíšním moku (CSF) pacientů s RMS a plazmatickou koncentrací. Vzorky plazmy a mozkomíšního moku byly odebrány z podskupiny pacientů s MS léčených 75 mg BID ve studii Phase II Open Label Extension (OLE). Evobrutinib byl detekován v mozkomíšním moku všech pacientů zahrnutých do analýzy (n=9). Koncentrace mozkomíšního moku je v zásadě stejná jako koncentrace volné plazmy. To naznačuje, že kromě inhibice BTK na periferních buňkách může evobrutinib také inhibovat B buňky a myeloidní buňky exprimující BTK v CNS, což může ovlivnit progresi onemocnění MS.

Danny Bar Zohar, MD, globální vedoucí obchodního rozvoje ve společnosti Merck Healthcare, řekl: „Obecně platí, že současné preklinické a klinické údaje ukazují, že evobrutinib může inhibovat mechanismy MS podílející se na aktivitě a progresi onemocnění. Kromě toho byl publikován a představen centrální nervový systém. Vlastnosti penetrace systému a velmi vysoká míra obsazení BTK, tato zjištění dále potvrzují velký potenciál evobrutinibu v léčbě pacientů s roztroušenou sklerózou."

Chemická struktura evobrutinibu (zdroj obrázku: medchemexpress.cn)

Roztroušená skleróza (MS) je chronické zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému a nejčastější netraumatické, invalidizující neurologické onemocnění u mladých lidí. Odhaduje se, že přibližně 2,8 milionu lidí na celém světě trpí roztroušenou sklerózou. I když se příznaky mohou lišit, nejčastějšími příznaky MS jsou rozmazané vidění, necitlivost nebo brnění v končetinách a problémy se silou a koordinací. Typ recidivy roztroušené sklerózy je nejběžnější.

Evobrutinib (M2951) je v současné době v klinickém vývoji, aby prozkoumal jeho potenciál jako léčby roztroušené sklerózy (MS). Léčivo je orální, vysoce selektivní inhibitor tyrosinkinázy Bruton&# 39 (BTK). BTK hraje důležitou roli ve vývoji a funkci různých imunitních buněk včetně B lymfocytů a makrofágů.

Evobrutinib je navržen tak, aby inhiboval hlavní reakce B buněk, jako je proliferace, uvolňování protilátek a cytokinů, aniž by přímo ovlivňoval T buňky. Předpokládá se, že inhibice BTK inhibuje buňky produkující autoprotilátky. Předklinické studie ukázaly, že inhibice BTK může mít terapeutický účinek na některá autoimunitní onemocnění. V současné době se v rámci globálního projektu klinického vývoje fáze III hodnotí evobrutinib pro léčbu RS. Projekt zahrnuje 2 klíčové studie fáze III, EVOLUTION RMS 1 a 2. Evobrutinib je v současné době v klinickém vývoji a nebyl schválen žádnou zemí.