První inhibitor faktoru B komplementu Novartis LNP023 k léčbě paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) vykazuje silnou účinnost!

Společnost Novartis nedávno oznámila nová data z klinické studie fáze II (NCT03439839) LNP023 pro léčbu paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) na online výročním zasedání Evropské asociace pro transplantaci krve a dřeně (EBMT) v roce 2020. LNP023 je první - ve své třídě perorální, silný, selektivní, inhibitor faktoru B (FB). PNH je vzácné život ohrožující onemocnění krve charakterizované hemolýzou vyvolanou komplementem, trombózou a zhoršenou funkcí kostní dřeně, vedoucí k oslabujícím příznakům, které mohou vážně ovlivnit kvalitu života pacientů.

Výsledky oznámené na setkání ukázaly, že navzdory léčbě inhibitorem C5 doplňkem Soliris (eculizumab), ale stále aktivní hemolýze, anémii a transfuzi červených krvinek u pacientů s PNH, LNP023 jako přídavná léčba k přípravku Soliris významně zlepšila hematologickou odpověď a vylepšeno Zvýšit hladinu hemoglobinu. Přestaňte užívat přípravek Soliris a pokračujte v užívání LNP023 jako monoterapie, 7 z 10 pacientů si udržovalo hladinu hemoglobinu, biomarkery aktivity onemocnění se nezhoršily a nebyly zjištěny žádné příznaky ani příznaky průlomové hemolýzy.

Ospedale Moscati, hlavní řešitel studie a profesor a vedoucí katedry hematologie a BMT na univerzitě Federica II v Neapoli v Itálii, uvedl: „Tato studie ukazuje, že i přes standardní antikomplementové léky jsou pacienti s PNH, kteří jsou stále anemické a závislé na transfuzích krve V Číně může perorální léčba LNP023 zabránit transfuzi krve a poskytnout smysluplné klinické výhody. Tato data jasně ukazují, že LNP023 může řídit hemolytický mechanismus tohoto onemocnění a má potenciál změnit způsob léčby PNH."

John Tsai, vedoucí globálního vývoje léčiv a hlavní lékař společnosti Novartis, uvedl:&„Tyto pozitivní výsledky fáze II jsou slibné a připravují půdu pro další hodnocení perorálního LNP023 jako potenciální monoterapie a standardní péče o PNH. Budeme zde i nadále. Vyvinout LNP023 u tří onemocnění a prozkoumat jeho použití v řadě dalších onemocnění souvisejících se systémem komplementu."

Chemická struktura LNP023 (zdroj obrázku: medchemexpress.com)

LNP023 je prvotřídní, orální, účinný, selektivní inhibitor komplementového faktoru B (FB), který dokáže vázat lidský komplementový faktor B přímo, reverzibilně a s vysokou afinitou. Faktor komplementu B je součástí bypassu lidského imunitního systému. V současné době je LNP023 v klinickém vývoji pro léčbu PNH a různých onemocnění ledvin, které se podílejí na systému komplementů a mají vážné nesplněné potřeby, včetně IgA nefropatie, glomerulopatie komplementu 3 (C3G), atypického hemolyticko-uremického syndromu, membránové nefropatie .

V PNH působí LNP023 před koncovou dráhou C5, což nejen zabraňuje intravaskulární hemolýze, ale také zabraňuje extravaskulární hemolýze. Zaměřením na vnitřní patofyziologii může mít LNP023 terapeutickou výhodu oproti současnému standardu péče. V současné době společnost Novartis rovněž provádí další studii fáze II (NCT03896152), jejímž cílem je vyhodnotit LNP023 jako monoterapii u pacientů s PNH, kteří nedostávali inhibitory C5 (naivní anti-C5), a plánuje zahájit fázi III později v tomto roce. studium. Ve Spojených státech a Evropské unii bylo přípravku LNH023 uděleno označení pro vzácná onemocnění (ODD) pro léčbu PNH a C3G.

Cíl modulace aktivace kaskády-PNH léčby komplementem (obrázek z literatury: PMC6060635)

Studie fáze II (NCT03439839) oznámená na tomto setkání je multicentrická, otevřená, sekvenční 2-kohortní studie, jejímž cílem je vyhodnotit účinek LNP023 na léčbu inhibitorem komplementu C5 Soliris (eculizumab), ale stále má aktivní hemolýza a potřeby Bezpečnost, účinnost, snášenlivost a farmakokinetika / farmakodynamika u pacientů s PNH s transfuzí červených krvinek (kohorta 1: n=10). Hlavním účelem studie bylo vyhodnotit účinek přidání LNP023 k léčbě standardní péčí (Soliris) ve 13. týdnu na snížení hemolýzy. V této studii mohou pacienti po 13 týdnech léčby LNP023 vstoupit do dlouhodobého období expanze studie, které zahrnuje možnost úpravy nebo ukončení léčby přípravkem Soliris na základě úsudku zkoušejícího&# 39.

Údaje zveřejněné na schůzce ukázaly, že u pacientů s PNH, kteří byli stále aktivní hemolýzou navzdory léčbě solirisem, léčba LNP023 zlepšila hematologickou odpověď a biomarkery aktivity onemocnění. Přidání LNP023 k léčbě přípravkem Soliris mělo za následek významné snížení laktátdehydrogenázy (LDH, biomarker intravaskulární hemolýzy) a významné zlepšení hemoglobinu (Hb).

Ve srovnání s výchozí hodnotou samotného přípravku Soliris zvýšil LNP023 hladiny Hb o 2,87 g / dl (p&<0,001). s="" výjimkou="" 2="" pacientů="" dosáhli="" zbývající="" pacienti="" (80%)="" hladiny="" hb="" ≥12="" g="" dl="" bez="" krevní="" transfuze.="" před="" léčbou="" lnp023="" potřebují="" všichni="" pacienti="" transfuzi="" červených="">

Doposud po nejméně 6 měsících další léčby stabilním LNP023, podle úsudku zkoušejícího&# 39, 7 pacientů (70%) přestalo používat Soliris a pokračuje v užívání LNP023 jako jediné léčby. Důležité je, že hladiny hemoglobinu (Hb) u všech pacientů užívajících monoterapii LNP023 zůstaly nezměněny, biomarkery aktivity onemocnění se nezměnily a nebyly zjištěny žádné příznaky ani příznaky průlomové hemolýzy.

LNP023 také vykazoval dobrou bezpečnost a snášenlivost bez závažných infekcí souvisejících s léčbou nebo tromboembolických příhod. Po datu uzávěrky poskytnutých údajů jeden účastník, který měl na začátku studie těžkou lymfopenii, přerušil léčbu kvůli závažné nežádoucí příhodě (AE) lymfoproliferativního onemocnění. Nejběžnějšími nežádoucími účinky byly bolest hlavy, nespavost, rýma a rýma.