Americká FDA schválila Zokinvy, první inhibitor farnesyltransferázy, aby se snížilo riziko úmrtí o 60%!

Eiger je biofarmaceutická společnost zabývající se vývojem a komercializací cílených terapií k léčbě závažných vzácných a ultravzácných onemocnění. Nedávno společnost oznámila, že Americký úřad pro potraviny a léčiva (FDA) schválil Zokinvy (lonafarnib) pro léčbu Progeria (Progeria, také známý jako: Hutchinson-Gilford Progeria syndrom, HGPS) a Progeria-jako jaderná vlákna Laminopatie (Progeroid Laminopathies, PL).

Stojí za zmínku, že Zokinvy je první lék na světě schválen pro léčbu Progeria a Progeria-jako laminopatie (PL). Ve stejné době jako schválení, FDA vydal vzácné pediatrické onemocnění prioritní přezkoumání voucher (PRV) na Eiger odměnit společnost za své vynikající příspěvky v oblasti progeria. Eiger plánuje prodat tento PRV. Podle dohody o spolupráci a dodávkách Nadace Progeria Research Foundation (PRF) bude výtěžek rozdělen rovným dílem s PRF.

Přípravek Zokinvy byl schválen v rámci procesu přezkumu priorit a lék v současné době prochází zrychleným hodnocením Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA). Dříve, Zokinvy byla udělena označení pro vzácná onemocnění (ODD) pro léčbu Progeria a Progeria-jako laminopatie v USA FDA a EU EMA, a byl udělen Průlom označení léku (BTD) a vzácné pediatrické onemocnění označení (RPDD) FDA.

Progeria a Progeria-jako laminopatie (PL) je unikátní, ultra-vzácné, dědičné předčasné stárnutí onemocnění, které může způsobit předčasné stárnutí dětí a urychlit smrt mladých pacientů. Bez léčby zemřou děti s progerií na srdeční onemocnění s průměrným věkem úmrtí 14,5 roku. Ve Spojených státech existuje přibližně 20 případů progeria a PL u dětí a mladých dospělých.

Zokinvy je průkopnický inhibitor perorální farnesyl transferázy (FTI), který blokuje farnesylaci progeria. Lék je chorobo modifikující terapie, která má významné přežití výhody u dětí a mladých dospělých s Progeria. U pacientů s progerií přípravek Zokinvy snížil úmrtnost o 60 % (p=0,0064) a průměrnou dobu přežití zvýšil o 2,5 roku. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální reakce (zvracení, průjem, nevolnost), z nichž většina je mírná nebo středně závažná (stupeň 1 nebo 2). Mnoho pacientů s přípravkem Progeria bylo léčeno přípravkem Zokinvy již více než 10 let.

David Cory, prezident a generální ředitel společnosti Eiger, řekl: "Schválení FDA Zokinvy je výsledkem průkopnické spolupráce mezi Eiger a PRF, přináší první regulační-schválené terapie pro děti, mladé lidi a rodiny trpící touto zničující nemocí. Jsme velmi hrdí na to, že lék schválený eigerem poprvé přinesl výhody pro přežití pacientům trpícím nejvzácnější a nakonec smrtelnou dětskou chorobou. Jsme velmi vděční všem dětem, mladým lidem a dětem, které to umožnily účastí v klinické studii Zokinvy. Jeho rodina."

Progeria (HGPS) je vzácné a smrtelné genetické onemocnění, které urychluje stárnutí u dětí. Onemocnění je způsobeno bodovou mutací v genu LMNA kódujícím lamin A (lamin A), který produkuje abnormálně farnesylizovaný, toxický progerin. Lamin A je součástí lešení jaderné struktury a hraje důležitou roli v jaderné struktuře a funkci. Děti s progerií umírají na stejné onemocnění, které postihuje miliony normálně stárnoucích dospělých-arteriosklerózy, ale průměrný věk úmrtí u dětí je 14,5 let. Projevy progeriového onemocnění zahrnují těžkou hypoplazii, kůži jako sklerodermie, systémovou lipodystrofii, vypadávání vlasů, kontraktury kloubů, kosterní dysplazii, zrychlenou systémovou aterosklerózu, sníženou kardiovaskulární funkci a cévní mozkovou příhodu. Odhaduje se, že existuje asi 400 dětí s Progeria po celém světě.

Progeroidní laminopatie se dědí z řady mutací v genech laminu A a/nebo Zmpste24, které urychlují stárnutí. Tyto mutace produkují farnesylaci, která se liší od progeroidních laminopatií. Bílkovin. Ačkoli to neprodukuje progeria, tyto genové mutace mohou způsobit projevy onemocnění, které se překrývají, ale liší se od progeria. Obecně platí, že výskyt Progeria-jako lamina může být vyšší než Progeria v globálním měřítku.

Lonafarnib je licencován společností Eiger od společnosti Merck. Lék je perorálně aktivní inhibitor farnesyltransferázy s charakteristickými vlastnostmi a v pozdním stádiu vývoje. Farnesyltransferáza se nazývá isoamyltransferáza. Proces diolefinace se podílí na modifikaci proteinů. Progeria je farnesylovaný abnormální protein, o kterém se předpokládá, že není schopen se štěpit, což vede k těsné vazbě na jadernou membránu, což vede ke změnám morfologie jaderné membrány a následnému poškození buněk. Lonafarnib může blokovat farnesylaci progeria proteinu a bylo prokázáno, že výrazně snížit riziko úmrtí u dětí s progeria.

Molekulární struktura lonafarnibu

Kromě léčby progeria a progeria-jako laminopatie, Eiger je také rozvoj lonafarnib k léčbě infekce viru hepatitidy D (HDV). Na konci prosince 2018 udělily FDA a EMA lonafarnib průlomové označení léku (BTD) a označení prioritního léku (PRIME) pro léčbu infekce virem hepatitidy D (HDV). Lonafarnib může inhibovat prenylation krok replikace HDV v jaterních buňkách, blokování životního cyklu viru během fáze shromažďování viru.

Údaje z řady klinických studií fáze II potvrdily účinnost a bezpečnost režimu na bázi lonafarnibu při léčbě pacientů infikovaných HDV. Údaje ukazují, že mezi pacienty infikovanými HDV, kteří dosud nebyli léčeni (počáteční léčba), dosáhl režim založený na lonafarnibu Kombinovaný primární cílový parametr snížení hladin HDV RNA ≥2 log10 a normalizace alanin aminotransferázy (ALT) odráží zlepšení stavu jater a virologické odpovědi. V současné době je lék v pivotní klinické studii HDV fáze III.

Hepatitida D je způsobena infekcí HDV a je nejzávažnějším typem lidské virové hepatitidy. Hepatitida D se vyskytuje pouze jako co-infekce u jedinců nesoucích virus hepatitidy B (HBV), což způsobuje onemocnění jater, které jsou vážnější než hepatitida B, a může urychlit fibrózu jater, rakovina jater, a selhání jater. Hepatitida D je onemocnění, které vážně ovlivňuje globální lidské zdraví. Onemocnění může postihnout přibližně 15-20 milionů lidí po celém světě. Prevalence hepatitidy D se liší v různých oblastech světa. Podle zpráv, o 4.3%-5.7% chronických nosičů viru hepatitidy B po celém světě mají infekci HDV. V některých regionech, včetně částí Vnějšího Mongolska, Číny, Ruska, střední Asie, Pákistánu, Turecka, Afriky, Středního východu a Jižní Ameriky, je prevalence HDV mezi chronickými infekcemi HBV ještě vyšší. Podle zpráv, Mongolsko a Pákistán Prevalence HDV mezi HBV infikovaných osob je stejně vysoká jako 60%