Americká FDA schvaluje inhibitor RET Gavreto pro léčbu RET fusion-pozitivního karcinomu plic

CStone Pharmaceuticals partner Blueprint Léky nedávno oznámila, že US Food and Drug Administration (FDA) schválila přesné onkologické lék, RET kinázy inhibitor Gavreto (pralsetinib), pro léčbu RET fusion-pozitivní potvrdil FDA-schválené zkušební metody dospělých pacientů s metastazující non-malobuněčného karcinomu plic (NSCLC).

Ve stejný den, FDA také přijal Gavreto je nový lék aplikace (NDA) pro léčbu RET-mutant medulární karcinom štítné žlázy (MTC) a RET fusion-pozitivní rakoviny štítné žlázy, které budou přezkoumány prostřednictvím real-time onkologie recenzi (RTOR) pilotní projekt. FDA udělila tento NDA prioritní přezkum, a předpis drog poplatek zákona (PDUFA) cílové datum je 28.února 2021.

Stojí za zmínku, že Gavreto je jedinou cílenou léčbou RET, která se užívá perorálně jednou denně, a u pacientů s RET fusion-pozitivním NSCLC prokázala dlouhodobou účinnost a vysokou úplnou remisi. Schválení je založeno na údajích o odezvě nádoru ze studie ARROW fáze I/II. Výsledky ukazují, že bez ohledu na partnera ret fúze nebo zapojení centrálního nervového systému je Přípravek Gavreto účinný u pacientů s RET fusion-pozitivním NSCLC a někteří pacienti dosáhli úplné remise.

Podle dohody o spolupráci s Roche, Blueprint a Roche's Genentech společně nakoudují Gavreto na americký trh. V červenci tohoto roku obě strany podepsaly licenční smlouvu a dohodu o spolupráci ve výši 1,7 miliardy dolarů. Roche získala výhradní práva gavreto mimo Spojené státy (s výjimkou Velké Číny) a společná práva na komercializaci na trhu Spojených států. CStone Pharmaceuticals má výhradní licenci Gavreto ve Velké Číně.

Gavreto je jednou denně perorální RET cílená terapie navržená a vyvinutá blueprintovými léky. To může selektivně a silně inhibovat RET změny (fúze a mutace, včetně předpovídaných mutací rezistence vůči lékům), které způsobují celou řadu druhů rakoviny, včetně přibližně 1-2% pacientů s NSCLC. V současné době, RET je jedním ze sedmi BIOMARKERŮ NSCLC, které mohou být zaměřeny FDA-schválené přesné onkologické léky.

Gavreto je 100mg tableta a doporučená počáteční dávka je 400 mg jednou denně. Testování biomarkeru RET je jediný způsob, jak zjistit, zda jsou pacienti s metastazujícím NSCLC způsobilí pro léčbu přípravkem Gavreto. RET fúze mohou být identifikovány dostupnými metodami detekce biomarkerů, včetně sekvenování nádorové tkáně nebo kapalných biopsií nové generace. V testu ARROW se k detekci ret fúze používají sekvenování nové generace, FISH nebo jiné metody.

Na základě údajů o remisi nádoru ve studii Phase I/II ARROW získal Gavreto zrychlené schválení od FDA. Pokračující schvalování indikací léku bude záviset na ověření a popisu klinických přínosů v konfirmačních klinických studiích. V této studii dostávali pacienti s RET fusion-pozitivním NSCLC Gavreto 400 mg jednou denně. Údaje ukázaly: (1) U 87 pacientů, kteří podstoupili chemoterapii obsahující platinu, byla míra objektivní odpovědi (ORR) 57 % (95%CI: 46-68 %), míra celkové odpovědi (CR) byla 5,7 % a dosud nebylo dosaženo doby trvání odpovědi (DOR) (95%CI: 15,2 měsíce, nelze dosáhnout). (2) Mezi 27 nově léčenými pacienty, kteří nepodstupovali chemoterapii obsahující platinu, byl ORR 70 % (95% CI: 50-86 %), CR byl 11 % a medián DOR byl 9,0 měsíce (95%CI: 6,3 měsíce, nelze odhadnout). Gavretoův lékový štítek obsahuje varování a bezpečnostní opatření týkající se intersticiálního plicního onemocnění/pneumonie, hypertenze, jaterní toxicity, krvácivých příhod, rizika zhoršeného hojení ran a rizika embryofetální toxicity.

Molekulární struktura pralsetinibu (zdroj obrazu: aobious.com)

RET-aktivované fúze a mutace jsou klíčové faktory onemocnění pro mnoho typů rakoviny, včetně NSCLC a MTC. RET fúze zahrnuje asi 1-2% pacientů s NSCLC, asi 10-20% pacientů s papilárním karcinomem štítné žlázy (PTC), a RET mutace zahrnují asi 90% pacientů s pokročilým MTC. Kromě toho byly pozorovány nízkofrekvenční změny RET u kolorektálního karcinomu, rakoviny prsu, rakoviny slinivky břišní a dalších druhů rakoviny a ret fúze byla rovněž pozorována u pacientů s rezistentním egfr-mutantním NSCLC.

pralsetinib je navržen výzkumným týmem Blueprint Medicines založeným na jeho proprietární složené knihovně. V předklinických studiích pralsetinib vždy vykazoval subnomololární titry proti nejběžnějším ret genovým fúzím, aktivačním mutacím a mutacím rezistence. Kromě toho je selektivita pralsetinibu pro RET výrazně zlepšena ve srovnání se schválenými inhibitory multikinázy. Mezi nimi je účinnost pralsetinibu více než 90krát vyšší než účinnost VEGFR2. Tím, že inhibuje primární a sekundární mutace, očekává se, že pralsetinib překoná a zabrání výskytu klinické rezistence na léčiva. Očekává se, že tato léčebná metoda dosáhne dlouhodobé klinické remise u pacientů s různými variantami RET a má dobrou bezpečnost.

Stojí za zmínku, že Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) je první schválený inhibitor RET. Lék byl vyvinut Loxo onkologie, onkologická společnost pod Eli Lilly a byl schválen FDA USA v květnu tohoto roku. Používá se k léčbě pacientů se třemi typy nádorů s genetickými změnami (mutacemi nebo fúzemi) v genu RET: nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), medulární karcinom štítné žlázy (MTC), jiné typy rakoviny štítné žlázy.

Pokud jde o léky, Retevmo se užívá perorálně dvakrát denně, s jídlem nebo bez jídla. Retevmo je první terapeutický lék schválený speciálně pro pacienty s rakovinou nesoucí genetické změny RET. Lék je vhodný pro léčbu: (1) Dospělých pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC; (2) Pacienti s pokročilým nebo metastazujícím MTC, kteří jsou starší 12 let a potřebují systémovou léčbu; (3) Jsou starší 12 let a vyžadují systémovou léčbu a jsou radioaktivní Pacienti s pokročilým ret fúzním pozitivním karcinomem štítné žlázy, kteří přestali reagovat na léčbu jódem nebo nejsou vhodní pro léčbu radioaktivním jódem. Zvláště stojí za zmínku, že až 50% pacientů s RET fúzí pozitivních pacientů s NSCLC může mít nádorové mozkové metastázy. U pacientů s výchozími mozkovými metastázami prokázal přípravek Retevmo silný účinek s intrakraniální remisí (CNS-ORR) až 91 % (n =10/11).