Americký FDA schválil inhibitor STAMP Scemblix (asciminib)

Nedávno americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil cílený protirakovinný lék Novartis' Scemblix (asciminib, ABL001), což je inhibitor kinázy používaný k léčbě alespoň dvou tyrosinů, které byly dříve léčeny inhibitorem kinázy (TKI), dospělých pacientů s chronickou myeloidní leukémií s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+CML-CP).

Tato indikace je schválena v rámci zrychleného schvalovacího procesu založeného na Major Molecular Response Rate (MMR). Další schválení této indikace bude záviset na ověření a popisu klinických přínosů v potvrzujících klinických studiích. Údaje z fáze 3 studie ASCEMBL ukázaly, že ve srovnání s cíleným protirakovinným lékem Bosulif (bosutinib, 500 mg jednou denně) od společnosti Pfizer', léčba přípravkem Scemblix (40 mg dvakrát denně) po dobu 24 týdnů téměř zdvojnásobila MMR (25,5 % oproti 13,2 %, obě ramena p=0,029). Navíc ve srovnání s léčebnou skupinou Bosulif byla četnost přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků ve skupině léčené Scemblixem snížena více než 3krát (7 % oproti 25 %).

V posledních několika desetiletích, i když bylo dosaženo významného pokroku v léčbě CML, mnoho pacientů, kteří dostávají dvě nebo více TKI léčebných metod, bude mít intoleranci. Například při výzkumné analýze pacientů, u kterých selhaly dvě léčby TKI, bylo zjištěno, že až 55 % pacientů léčbu netolerovalo. Kromě toho je míra lékové rezistence stále vysoká u pacientů léčených v pozdější fázi; v léčbě druhé linie minimálně 60 % pacientů nemůže dosáhnout MMR a celých 56 % pacientů nedosáhne kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) do 2 let sledování. Vzhledem k tomu, že zbývá jen málo možností léčby a v současné době neexistují žádné léčebné standardy třetí linie v souladu s léčebnými doporučeními, pacienti, kteří jsou rezistentní nebo netolerují dvě nebo více TKI, jsou vystaveni vysokému riziku progrese onemocnění.

chemická struktura asciminibu

Aktivní farmaceutická složka Scemblix'asciminibje STAMP inhibitor, který se specificky zaměřuje na myristoylovou kapsu (STAMP) proteinu BCR-ABL1 a uzamkne BCR-ABL1 do neaktivní konformace. Konkurenční léky, které jsou v současnosti na trhu, jsou kombinovány s vazebným místem ATP proteinu BCR-ABL1. Asciminib působí tak, že působí na jinou část kinázy, ABL myristoylovou kapsu.

Jako inhibitor STAMP může asciminib překonat mutace ve vazebném místě ATP BCR-ABL1, což může pomoci vyřešit rezistenci na TKI při pozdější léčbě CML a může vyřešit mimocílovou aktivitu, a tím zlepšit prognózu pacientů. Navíc americký FDA udělil asciminibu Fast Track Status (FTD). V únoru 2021 FDA udělilasciminibdvě průlomové lékové kvalifikace (BTD): (1) pro léčbu chronické myeloidní leukémie, která byla dříve léčena alespoň dvěma inhibitory tyrosinkinázy (TKI), a fázi chronické myeloidní leukémie s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+CML -CP) dospělí pacienti; (2) pro léčbu dospělých pacientů Ph+CML-CP s mutací T315I.

V současné době společnost Novartis provádí řadu klinických studií s cílem vyhodnotit asciminib u pacientů s CML, kteří podstoupili několik terapií, a pro léčbu nově diagnostikovaných pacientů s CML v kombinaci s jinými TKI. V konferenčním hovoru o zisku za třetí čtvrtletí tento týden Novartis oznámil, že zahájil studii první linie léčby asciminibem.

Výsledky 3. fáze studie ASCEMBL (zdroj obrázku: Scemblix preskripční informace)

V posledních letech zaznamenala léčba CML pokrok. Při léčbě pacientů s Ph+CML si lékaři mohou vybrat z několika TKI, včetně přípravku Novartis Gleevec (imatinib) a Tasigna (Nilotinib). Většina pacientů, kteří dostávají farmakoterapii, je po 10 letech stále naživu, ale stále jim hrozí progrese onemocnění.

Ačkoli pacienti, kteří jsou rezistentní na počáteční léčbu, mohou přejít na jinou TKI (tj. sekvenční terapii TKI), mnoho schválených terapií se zaměřuje na stejné vazebné místo ATP na kináze ABL1. Podobnost mezi těmito terapiemi znamená, že mutace v jedné oblasti kinázy mohou způsobit neúčinnost mnoha léků. Jinými slovy, sekvenční léčba TKI může být spojena se zvýšenou lékovou rezistencí a intolerancí.

Studie fáze 3 ASCEMBL byla provedena u pacientů s Ph+CML-CP, kteří byli rezistentní nebo netolerující alespoň dva TKI. Ve studii bylo 233 pacientům náhodně přiřazeno k léčbě asciminibem (40 mg dvakrát denně, n=157) nebo Bosulifem (500 mg jednou denně, n=76). Výsledky ukázaly, že studie dosáhla primárního koncového bodu: ve 24. týdnu léčby byla ve srovnání se skupinou Bosulif míra hlavní molekulární odpovědi (MMR) ve skupině s asciminibem téměř dvojnásobná (25,5 % vs. 13,2 %; obě ramena p= 0,029). Navíc ve 24. týdnu léčby ve srovnání se skupinou Bosulif byla míra kompletní cytogenetické odpovědi vyšší ve skupině s asciminibem (CCyR: 40,8 % vs. 24,2 %) a míra hluboké molekulární odpovědi (DMR) byla vyšší: skupina s asciminibem měla 10,8 %, 8,9 % pacientů dosáhlo MR4 a MR4,5 ve srovnání s 5,3 % a 1,3 % ve skupině Bosulif. Ve 48. týdnu léčby byla MMR 29 % ve skupině s asciminibem a 13 % ve skupině s Bosulifem. Při střední době sledování 20 měsíců (rozmezí: 1 den až 36 měsíců) nebylo dosaženo střední doby trvání odpovědi (DOR) u pacientů, kteří dosáhli MMR v žádném okamžiku.

Účinnostasciminibv léčbě dospělých pacientů Ph+CML-CP s mutacemi T315I byla hodnocena v multicentrické otevřené studii CABL001X2101 (NCT02081373). Účinnost je založena na 45 pacientech, kteří dostávali Scemblix (200 mg dvakrát denně). Výsledky ukázaly, že ve 24. týdnu léčby byla MMR 42 % (19/45). V 96. týdnu dosáhlo MMR 49 % (22/45). Medián trvání léčby byl 108 týdnů (rozmezí: 2-215 týdnů).