Vutrisiran při léčbě hATTR amyloidózy polyneuropatií: výrazně lepší poškození nervů---2/2

-Ve srovnání s placebem zlepšila léčba vutrisiranem Raschova celkovou stupnici postižení (R-ODS). R-ODS je komplexní stupnice 24 pacientů, která používá lineárně váženou stupnici k hodnocení aktivit a omezení sociální účasti. Měření aktivity prokázalo zvýšenou intenzitu aktivity, včetně schopnosti provádět činnosti každodenního života a společenských aktivit (střední rozdíl v LS od placeba byl 4,3[2,7,6,0], p =3,26x10-7).

——Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení vutrisiranem zvýšenou hladinu modifikovaného indexu tělesné hmotnosti (mBMI), což naznačuje zlepšení nutričního stavu během 9měsíčního období (střední rozdíl v LS ve srovnání s placebem byl 67, 8 [43,0, 92,6], p=8,46×10−8).

——Ve srovnání s placebem pacienti léčení vutrisiranem také prokázali QoL (vizuální analogová stupnice EuroQol, EQ- VAS, skóre zdraví s vlastním hodnocením) a neuropatické poškození (NIS) při posuzování svalové síly, pocitu a reflexů. Zlepšení (průměrný rozdíl EQ-VAS LS s placebem je 9,8[4,8,14,9], p=0,0001; průměrný rozdíl NIS LS s placebem je −13,7[−17,3, −10,1], p=1,08 x 10−13 ).

——V předem specifikovaných srdečních podskupinách a modifikované populaci s úmyslem léčit (mITT) ve srovnání s placebem pozorovala skupina léčených vutrisiranem zlepšení průzkumné srdeční biomarkery NT-proBNP (měření srdečního tlaku) (srdeční podskupiny). Skupina: upravená geometrická rychlost změny více změn: 0,60[0,43; 0,82], p =0,0016; skupina mITT: upravená geometrická rychlost změny více změn: 0,63[0,52,0,75], p=9,2×10−7).

Pacienti, kteří dříve dostávali stabilizátory TTR, jsou léčeni vutrisianem:

Druhá analýza studie HELIOS- A ukázala, že mNIS+7 a Norfolk QOL- DN pacientů léčených vutrisiranem vykazovaly podobná zlepšení bez ohledu na předchozí použití stabilizátorů TTR. Ačkoli stabilizátory TTR nebyly na začátku studie povoleny, dvě třetiny pacientů ve studii HELIOS- A dříve používaly stabilizátory TTR. Nejčastějším důvodem pro přerušení stabilizátorů je účast na výzkumu HELIOS-A a progresi onemocnění. Pro zlepšení mNIS+7 ve srovnání s placebem, u pacientů, kteří dříve stabilizátory neumývali, je průměrný LS -14,49 (-22,69, -6,29) a u pacientů, kteří dříve používali stabilizátory, je průměrný LS -18,96 (- 24,77, -13,16). U NorfolkU QOL- DN byl střední rozdíl v LS oproti placebu -23,0 (−32,1, −14,0) a -14, 9 (-22,1, -7,6).

V této studii během 9 měsíců léčby prokázal vutrisiran povzbudivou bezpečnost a snášenlivost ve srovnání s placebem, bez ohledu na to, zda byly stabilizátory TTR použity dříve. Ve všech skupinách byla závažnost většiny nežádoucích účinků mírná až středně závažná a nebyly hlášeny ani úmrtí související s drogami.

Vutrisiran je subkutánní RNAi terapie ve vývoji pro léčbu ATTR amyloidózy, včetně dědičné (hATTR) a divokého typu (wtATTR) amyloidózy. Vutrisiran může cílit a umlčet specifickou messenger RNA, blokuje ji před tím, než se produkují proteiny divokého typu a mutantního transthyretinu (TTR). Vutrisiran se injektuje subkutánně každé čtvrtletí (3 měsíce), což může pomoci snížit depozici TTR amyloidu v tkáních, podpořit odstranění TTR amyloidu uloženého v tkáních a potenciálně obnovit funkci těchto tkání. vutrisiran využívá alnylamskou konjugovaná dodací platforma Enhanced Stable Chemistry (ESC)-GalNAc, jejímž cílem je zlepšit účinnost a vysokou metabolickou stabilitu, což umožňuje vzácné subkutánní injekce.

Dědičná transthyretinová (hATTR) amyloidóza je dědičná degenerativní a fatální onemocnění způsobené mutacemi v genu TTR. Protein TTR se vyrábí hlavně v játrech a je obvykle nositelem vitaminu A. Mutace v genu TTR mohou způsobit abnormální akumulaci amyloidu a poškodit tělesné orgány a tkáně, jako jsou periferní nervy a srdce, což vede k periferní smyslové motorické neuropatii, autonomní neuropatii a/nebo kardiomyopatii a dalším projevům onemocnění, které jsou obtížně léčitelné. hATTR amyloidóza představuje klíčovou nenasytnou lékařskou potřebu s vysokou nemocností a úmrtností s přibližně 50 000 pacienty po celém světě. Medián doby přežití po diagnóze je 4, 7 roku a pacienti s kardiomyopatií mají kratší dobu přežití (medián 3,4 roku).

Alnylam uvedl na trh lék Onpattro (patisiran) k léčbě hATTR-PN. Lék byl schválen americkým FDA v srpnu 2018 a stal se prvním lékem RNAi schváleným pro marketing za 20 let od objevení fenoménu RNAi. Je vhodný pro léčbu. hATTR- PN dospělí pacienti.

Onpattro je lék RNAi, který se podává intravenózně a podává se každé 3 týdny. Lék je navržen tak, aby se zaměřil a umlčel specifickou messenger RNA (mRNA) a blokoval produkci proteinu TTR, což může pomoci snížit depozici a podpořit clearance TTR amyloidu v periferních tkáních a obnovit funkci těchto tkání.