Amgen Lumakras má silnou účinnost při léčbě mutované rakoviny plic KRAS G12C

Společnost Amgen nedávno na výročním zasedání Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) v roce 2021 oznámila, že cílené protinádorové léčivo Lumakras (sotorasib) pro léčbu solidních nádorů pozitivních na mutaci KRAS G12C ve studii Phase 2 CodeBreaK 100 nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) Údaje o celkovém přežití (OS), údaje o remisi, údaje o podskupinách a údaje o analýze biomarkerů kohorty.

Tyto údaje pocházejí od 124 hodnotitelných pacientů, z nichž většina (81%) již dříve dostávala chemoterapii na bázi platiny a imunoterapii PD-1 / PD-L1. Ke konci dat (15. března 2021) byl medián sledování 15,3 měsíce a medián celkového přežití (OS) 12,5 měsíce. Míra objektivní odpovědi (ORR) byla 37,1%, doba trvání odpovědi (DOR) byla 11,1 měsíce a míra kontroly onemocnění (DCR) byla 80,6%. Celkem 4 pacienti dosáhli úplné remise (CR) a 42 pacientů dosáhlo částečné remise (PR).

Průzkumná analýza ukázala, že konzistentní odpověď nádoru na Lumakras byla pozorována v řadě podskupin biomarkerů, včetně podskupiny pacientů stratifikovaných podle výchozích hladin exprese PD-L1 a podskupiny pacientů s mutacemi STK11. V podskupině pacientů stratifikovaných podle výchozí exprese PD-L1 (n=86) byly pozorovány odpovědi a zmenšení nádoru ve všech výchozích hladinách exprese PD-L1 a míra remise negativní skupiny PD-L1 byla 48 % (TPS&<; 1%).="" zlepšená="" účinnost="" lumakras="" byla="" pozorována="" u="" skupiny="" stk11="" mutantů="" divokého="" typu="" keap1="" (n="22)." medián="" přežití="" bez="" progrese="" (pfs)="" byl="" 11,0="" měsíce="" a="" medián="" os="" byl="" 15,3="">

Výše uvedená data byla publikována v&„New England Journal of Medicine &“; ve stejnou dobu. První autor článku, Dr. Ferdinandos Skoulidis, odborný asistent pro onkologii hrudníku / hlavy a krku na University of Texas MD Anderson Cancer Center, řekl:" Lumakras je prvním inhibitorem KRASG12C, který vykazuje celkový přínos pro přežití. Tato data představují KRAS G12C. Hlavní pokrok pro mutantní NSCLC. V tomto případě je účinnost standardních programů péče neoptimální. KRAS byl vždy jedním z nejnáročnějších terapeutických cílů ve výzkumu rakoviny a tyto změny v praxi vedou k těm, kteří dříve nebyli terčem. Přináší naději pacientům s mutacemi KRAS G12C v možnosti léčby."

Lumakras je inhibitor KRASG12C, který byl schválen americkým úřadem FDA 28. května tohoto roku pro léčbu mutací KRAS G12C, lokálně pokročilých nebo metastatických nezánětlivých látek, kterým byla dříve podána alespoň jedna systémová terapie a testovací metody schválené FDA. Dospělí pacienti s malobuněčným karcinomem plic (NSCLC).

Za zmínku stojí, že Lumakras je první cílenou terapií KRAS schválenou po téměř 40 letech výzkumu. Je to první a jediný cíl schválený pro léčbu lokálně pokročilých nebo metastazujících pacientů s NSCLC s mutacemi KRAS G12C. Na terapii. Na celém světě je každý rok 2,2 milionu nově diagnostikovaných případů rakoviny plic a NSCLC představuje přibližně 84%. Mutace KRAS tvoří asi 25% mutací NSCLC; mezi nimi je KRAS G12C jednou z nejběžnějších řidičských mutací v NSCLC a nyní se stal&"léčivým &"; cílová. Ve Spojených státech nese mutaci KRAS G12C přibližně 13% neskvamózních pacientů s NSCLC.

Aktivní farmaceutickou složkou přípravku Lumakras je sotorasib, který je prvním inhibitorem KRAS G12C, který vstoupil do klinického vývoje. Na začátku prosince 2020 americká FDA udělila sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) a Real-time Oncology Review Qualification (RTOR). Na konci ledna 2021 byl sotorasibu udělen Centrem pro hodnocení léčiv (CDE) čínské národní správy léčivých přípravků (NMPA) kvalifikace Breakthrough Therapy Drug. Toto je poprvé, co společnost Amgen předložila&"lék na průlomovou terapii &"; certifikační aplikace v Číně a je to také první&„lék na průlomovou terapii &“; certifikační aplikace, protože dosáhla strategické spolupráce s BeiGene.

chemická struktura sotorasibu (AMG510)

KRAS G12C je nejběžnější mutací KRAS v NSCLC. Ve Spojených státech má přibližně 13% pacientů s adenokarcinomem NSCLC mutace KRAS G12C a přibližně 25 000 nových pacientů je každý rok diagnostikováno jako NSCLC s mutacemi KRAS G12C. U pacientů s KRAS G12C mutovaným NSCLC, u nichž selhala léčba první linie, jsou možnosti léčby velmi omezené a jsou zde velmi vysoké nesplněné lékařské potřeby. U pacientů s NSCLC s mutací KRAS G12C druhé linie není současný léčebný účinek ideální, míra remise je 9-18% a střední doba přežití bez progrese (PFS) je pouze asi 4 měsíce.

KRAS je jedním z prvních objevených onkogenů. Jeho mutace jsou přítomny přibližně u jedné čtvrtiny lidských nádorů. Je to jeden z nejjasnějších cílů v oblasti vývoje onkologických léků. Bohužel, přes slibné vyhlídky, KRAS už dlouho nebyl téměř schopen dobýt. Je to proto, že protein je bezvýznamná, téměř sférická struktura bez zjevných vazebných míst, a je obtížné syntetizovat cílené vazebné místo. A inhibovat aktivní sloučeninu. Díky tomu je KRAS synonymem pro „GG]„ neschopný léčit&“; cíl v oblasti onkologického výzkumu a vývoje léčiv.

Sotorasib (AMG 510) je jedním z prvních inhibitorů s malou molekulou, který úspěšně cílil na KRAS a vstoupil do klinického vývoje člověka. Může cílit na protein KRAS nesoucí mutaci G12C. Sotorasib specificky a ireverzibilně inhibuje jeho pro-proliferační aktivitu blokováním proteinu KRAS s mutací G12C v neaktivovaném vazebném stavu GDP.

Vyvinutím sotorasibu Amgen přijal jednu z nejzávažnějších výzev ve výzkumu rakoviny za posledních 40 let. Sotorasib je prvním inhibitorem KRASG12C, který vstoupil na kliniku. V současné době je CodeBreaK, nejrozsáhlejší klinický projekt, zkoumán v 10 kombinacích léků na 4 kontinentech po celém světě. Za pouhé 2 roky vytvořil projekt CodeBreaK také nejpodrobnější soubor klinických dat a provedl výzkum na více než 800 pacientech s 13 typy nádorů.