Inhibitor AstraZeneca Kinase Koselugo (selumetinib) má významný účinek a pokračuje v zmenšování objemu nádoru

Nedávno bylo otevřené označení II protinádorové látky AstraZeneca zaměřené na Koselugo (selumetinib) k léčbě symptomatického, neresekovatelného plexiformního neurofibromu (PN) u pediatrických pacientů s neurofibromatózou typu 1 (NF 1). Zkouška SPRINT Stratum 1 (NCT0 1 362803) byla zveřejněna online v New England Journal of Medicine (NEJM). Název článku je: Selumetinib u dětí s nepropustnými plexiformními neurofibromy.

NF 1 je genetické onemocnění nervového systému, které způsobuje růst nádorů na nervech. Tyto nádory (plexiformní neurofibrom) mohou růst kdekoli na těle, včetně obličeje, končetin, kolem páteře a oblastí v těle, které mohou ovlivnit orgány. Mezi nejčastější příznaky související s neurofibromatózou patří znetvoření, motorická dysfunkce a bolest. Data ze studie SPRINT Stratum 1 ukazují, že léčba přípravkem Koselugo má významné klinické přínosy pro pacienty, které mohou i nadále snižovat objem nádoru, zmírňovat bolest, zlepšovat každodenní funkce a celkovou kvalitu života související se zdravím.

Koselugo je nový perorální inhibitor kinázy, který byl schválen americkou agenturou FDA v polovině dubna tohoto roku. Používá se u pediatrických pacientů s neurofibromatózou typu {{1}} (NF 1) ve věku 2 let nebo starších k léčbě symptomatické a nefunkční plexové neurofibromatózy související s NF 1 (PN). Za zmínku stojí, že Koselugo je první lék schválený americkou FDA k léčbě NF 1. Dříve byla Koselugo udělena klasifikace léčivých přípravků pro vzácná onemocnění (ODD) a průlomová kvalifikace léčivých přípravků (BTD) za léčbu NF 1. Koselugo je inhibitor kinázy, což znamená, že působí prostřednictvím klíčových enzymů, čímž brání růstu nádorových buněk.

Plexus neurofibroma (PN) (Zdroj obrázku: cancerworld.info)

NF 1 je vzácné onemocnění, které je oslabující, progresivní a často způsobuje znetvoření. Toto onemocnění obvykle začíná brzy v životě a je způsobeno mutacemi nebo defekty specifických genů. NF 1 je obvykle diagnostikována již v dětství. NF 1 se vyskytuje u přibližně jednoho z 3 000 dětí a je charakterizován změnami barvy kůže (pigmentace), poškozením nervů a kostí a rizikem vývoje benigních a maligních nádorů v průběhu života. {{ 3}} 0% až 50% pacientů s NF 1 má jeden nebo více plexiformních neurofibromů (PN). Hlavní léčba PN je chirurgická resekce. Bohužel vzhledem k lokalizaci nebo objemu těchto nádorů není mnoho pacientů vhodných pro chirurgický zákrok. Kromě toho se NP obvykle opakuje po optimální chirurgické resekci, a proto představuje důležitou oblast, kde nejsou uspokojeny lékařské potřeby.

Studie SPRINT Stratum 1 byla sponzorována programem pro hodnocení rakoviny Národního onkologického institutu (NCI) (CTEP). Do studie bylo zařazeno 50 pediatrických pacientů (střední věk 10. 2 let, rozmezí: {{{{{}}}}. 5-17. 4). Tyto děti měly NF 1 a nefunkční PN (definované jako PN, které nelze úplně odstranit, ale nepředstavují pro pacienta závažné riziko). Nejčastějšími příznaky souvisejícími s neurofibromatózou jsou znetvoření (4 4 případy), motorická dysfunkce (33 případů) a bolest (26 ). Ve studii pacienti užívali Koselugo 25 mg / m 2 (schválená doporučená dávka) dvakrát denně, dokud nedošlo ke zhoršení stavu nebo k výskytu nepřijatelných nežádoucích účinků. Během zkušební doby byly rutinně vyhodnoceny změny objemu nádoru u pacienta a symptomy nemoci související s nádorem a byla stanovena celková míra odpovědi (ORR), která byla definována jako: { {4}} - 6 měsíců pomocí MRI potvrdilo úplnou nebo částečnou remisi (snížení objemu nádoru PN ≥ 20%).

Data publikovaná na NEJM ukazují, že od března 29, 2019, 35 z 50 pacienti potvrdili remisi, to znamená, že celková remise (ORR) Koselugo dvakrát denní perorální monoterapie byla 70% (n= 35 / 50), všichni pacienti měli částečnou remisi (PR). Z 35 pacientů s potvrzenou remisí 28 (80%) vykazovalo trvalou remisi (trvání remise ≥ 1 rok). Kromě toho

Studie také hodnotila dopad Koseluga na další klinické výsledky, včetně změn defektů souvisejících s PN, symptomů a funkčního poškození. I přes malou velikost vzorku pacientů hodnotících každou nemocnost související s PN (jako jsou defekty, bolest, problémy se silou a pohyblivostí, komprese dýchacích cest, zrakové postižení a dysfunkce močového měchýře nebo střeva), deficity související s PN, příznaky a funkce během léčby škoda také ukázala zlepšení.

Konkrétně: Po 1 roce léčby se skóre intenzity nádorové bolesti u pacienta snížilo v průměru o 2 bodů, což se považuje za klinicky významné zlepšení. Kromě toho denní funkce (38% a 50%, respektive) a celková kvalita života související se zdravím (48% a 58%, respektive) a síla (56%) a rozsah pohybu (38%) ve zprávách dětí a zprávách rodičů Ve výsledku bylo také pozorováno zlepšení klinické významnosti.

Při 3letém sledování byla míra přežití nemoci bez progrese ve skupině léčené Koselugo 84% ve srovnání s 15% ve skupině s přirozenou historií. Během studie 5 pacienti přerušili léčbu z důvodu možných toxických účinků souvisejících s Koselugo a 6 pacientů se zhoršilo. Nejběžnější toxické reakce jsou nauzea, zvracení, průjem, asymptomatické zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy, vyrážka podobná akné, paronychie.

Aktivní farmaceutickou složkou Koselugo 0010010 # 39; je selumetinib, což je perorální, účinný a selektivní inhibitor MEK 1 / 2 kinázy. Gen NF 1 kóduje neurofibromin (neurofibromin), který negativně reguluje dráhu RAS / MAPK a pomáhá řídit růst buněk, diferenciaci a přežití. Mutace v genu NF 1 mohou způsobit neregulaci signální dráhy RAS / RAF / MEK / ERK, což může vést k nekontrolovanému růstu, dělení a replikaci buněk a může způsobit růst nádoru. Selumetinib potenciálně inhibuje růst nádoru inhibicí enzymu MEK v této cestě. V současné době je selumetinib v klinických studiích hodnocen jako monoterapie a v kombinaci s dalšími terapiemi pro léčbu více typů nádorů.

Selumetinib byl objeven společností Array BioPharma a společnost AstraZeneca byla oprávněna 2003 získat výlučná globální práva na tuto sloučeninu. V červenci 2018 dosáhli AstraZeneca a Merck strategické spolupráce v onkologii za účelem společného rozvoje a komercializace selumetinibu a inhibitoru PARP Lynparza po celém světě. V současné době obě strany provádějí klinickou studii fáze I / II, SPRINT, aby prozkoumaly možné přínosy selumetinibu u dětských pacientů s nefunkčními plexiformními neurofibromy souvisejícími s NF1 (PN).

Typ neurofibromatózy 1 (NF 1) je nevyléčitelné genetické onemocnění s incidencí asi 3 000 až 4 000 u kojenců. Toto onemocnění je způsobeno spontánní mutací nebo genetickou mutací v genu NF 1 a je spojeno s mnoha příznaky, včetně měkkých shluků (subkutánních neurofibromů) na povrchu kůže a na kůži, pigmentaci kůže (plaky z mléčného mléka) , u nádorů benigního nervového pláště (plexiformní neurofibromy [PN]) mohou být také způsobeny u 20% -50% pacientů. Tyto plexiformní neurofibromy (PN) mohou způsobit bolest, motorickou dysfunkci a znetvoření.

Lidé s NF 1 se mohou setkat s mnoha dalšími komplikacemi, jako jsou potíže s učením, kroucení a ohýbání páteře, hypertenze a epilepsie. NF 1 zvyšuje také riziko 0010010 # 39 osoby u jiných rakovin, včetně maligních nádorů pochvy mozku a periferních nervů a leukémie. Příznaky nemoci začínají brzy v dětství a velmi se liší v závažnosti, což může zkrátit délku života až o 15 roky.

zdroj:Selumetinib u dětí s neoperabilními plexiformními neurofibromy