Bardoxolone, nový orální aktivátor Nrf2, žádá o zápis v EU!

Reata Pharma je biofarmaceutická společnost v klinické fázi, která se věnuje vývoji inovativních terapií prostřednictvím molekulárních cest zahrnujících buněčný metabolismus a regulaci zánětu pro léčbu závažných nebo život ohrožujících onemocnění. Nedávno společnost oznámila, že podala žádost o registraci (MAA) pro bardoxolon methyl (bardoxolon) Evropské lékové agentuře (EMA): pro léčbu chronického onemocnění ledvin (CKD) způsobeného Alportovým syndromem. V dubnu tohoto roku americký FDA přijal New Drug Application (NDA) bardoxolonu a v současné době přezkoumává NDA podle standardního plánu přezkoumání. Cílové datum zákona o poplatcích za užívání léků na předpis (PDUFA) je 25. února 2022.

Bardoxolon je experimentální aktivátor Nrf2 užívaný jednou denně. Nrf2 je transkripční faktor, který může indukovat více molekulárních drah, které obnovují mitochondriální funkci, snižují oxidační stres a inhibují prozánětlivé signály a podporují regresi zánětu. Ve Spojených státech bylo bardoxolonu uděleno označení orphan drug (ODD) pro léčbu Alportova syndromu a autosomálně dominantní polycystické choroby ledvin (ADPKD); v Evropské unii byl bardoxolon také udělen ODD pro léčbu Alportova syndromu.

Alportův syndrom je dědičná nefritida, která postihuje především ledviny. Toto onemocnění je život ohrožující onemocnění a dosud neexistuje žádná schválená léčba. Pokud bude schválen, bardoxolon se stane první léčbou Alportova syndromu. Podle předpovědní zprávy vydané na začátku roku agenturou EvaluatePharma, agenturou pro výzkum farmaceutického trhu, se očekává, že raný prodej bardoxolonu bude velmi malý, ale v roce 2024 rychle dosáhne statusu těžké váhy (1 miliarda USD). odhadované tržby ve výši 1,12 miliardy amerických dolarů, 2026 V tomto roce dále zrychlí na 2,5 miliardy amerických dolarů.

Warren Huff, prezident a generální ředitel společnosti Reata, řekl:"V současné době jsou bardoxolon NDA a MAA přezkoumávány americkými a evropskými regulačními agenturami. Udělali jsme důležitý krok k tomu, abychom bardoxolon dostali k pacientům s CDK způsobenou Alportovým syndromem. Udělali jsme důležitý krok. Těšíme se na pokračování spolupráce s FDA a EMA během procesu přezkoumání. Alportův syndrom je jedním z nejrychleji se rozvíjejících typů CKD a je skutečně zničujícím onemocněním pro pacienty a jejich rodiny. Pokud bude schválen, bardoxolon se může stát prvním lékem používaným k léčbě Alportova syndromu, který může zpomalit progresi onemocnění ledvin u pacientů."

molekulární struktura methyl bardoxolonu

bardoxolon MAA je založen na údajích o účinnosti a bezpečnosti z klinické studie CARDINAL fáze 3. Jedná se o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, randomizovanou studii, do které se zapojilo 157 pacientů s CKD způsobeným Alportovým syndromem na přibližně 50 studijních místech ve Spojených státech, Evropě, Japonsku a Austrálii. Ve studii byli pacienti náhodně rozděleni v poměru 1:1 a dostávali perorálně bardoxolon nebo placebo jednou denně. Primárním cílovým parametrem pro druhý rok studie byla změna odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) oproti výchozí hodnotě po 100 týdnech léčby. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem je změna eGFR od výchozí hodnoty ve 104. týdnu (4 týdny po poslední dávce ve druhém roce léčby).

Výsledky ukázaly, že ve 100. a 104. týdnu byla renální funkce pacientů ve skupině léčené bardoxolonem statisticky významně zlepšena ve srovnání se skupinou s placebem měřením eGFR. V této studii byl bardoxolon dobře tolerován a jeho bezpečnostní profil byl podobný profilu pozorovanému v předchozích studiích. Hlášené nežádoucí účinky (AE) byly obecně mírné až středně závažné. Ve srovnání s pacienty léčenými placebem byly nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených bardoxolonem svalové křeče a zvýšené transaminázy.

Alportův syndrom je vzácné dědičné CKD způsobené mutacemi v genu kódujícím kolagen typu IV. Kolagen typu IV je hlavní strukturální složkou bazální membrány ledvinového glomerulu. Alportův syndrom postihuje děti i dospělé. Ledviny pacienta postupně ztrácejí schopnost filtrovat odpad z krve. To může vést k onemocnění ledvin v konečném stadiu (ESKD), které vyžaduje chronickou dialyzační léčbu nebo transplantaci ledviny. U pacientů s nejtěžšími typy onemocnění je míra dialýzy asi 50 % ve věku 25 let, asi 90 % ve věku 40 let a asi 100 % ve věku 60 let. Podle Alport Syndrome Foundation (Alportův syndrom Foundation), Alportův syndrom postihuje přibližně 30 000-60 000 lidí ve Spojených státech. V současné době není schválen žádný lék pro léčbu CKD způsobeného Alportovým syndromem.

V současné době je marketingová aplikace bardoxolonu pro léčbu CKD způsobeného Alportovým syndromem přezkoumávána americkými a evropskými regulačními agenturami. Kromě studie CARDINAL fáze 3 bardoxolon v současné době hodnotí léčbu pacientů s ADPKD ve studii FALCON fáze 3 a pacientů s CKD, kteří jsou ohroženi rychlým pokrokem ve studii MERLIN fáze 2.

Kromě toho Kyowa Kirin získala povolení k bardoxolonu od společnosti Reata a letos v červenci podala žádost o léčbu Alportova syndromu v Japonsku. V současné době Concord Kylin hodnotí bardoxolon také v léčbě diabetické nefropatie (DKD) ve studii AYAME Phase 3. Dosavadní studie fáze 2 bardoxolonu v léčbě pacientů s CKD způsobených ADPKD, IgA nefropatií, fokální segmentální glomerulosklerózou a diabetem 1. typu dosáhla pozitivních výsledků.