Americká FDA schválila Ayvakit (avapritinib), inhibitor KIT, a CStone Pharmaceuticals ho zavedla do Číny!

Partner CStone Blueprint Medicines nedávno oznámil, že americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil novou indikaci cíleného protinádorového léku Ayvakit (avapritinib) k léčbě pokročilé systémové mastocytózy (SM) Dospělí pacienti, včetně: agresivního SM (ASM), SM se souvisejícími hematologickými nádory (SM-AHN) a leukémie stožárových buněk (MCL). Tato indikace byla schválena prostřednictvím procesu prioritního přezkumu. Dříve FDA udělila Ayvakit Orphan Drug Označení (ODD) a Breakthrough Drug Designation (BTD) pro léčbu pokročilého SM.

Stojí za zmínku, že Ayvakit je první přesná terapie zaměřená na hlavní hnací faktory onemocnění SM. Schválení léku na trhu dává pacientům s pokročilým SM poprvé cílenou terapii. Ayvakit může silně a selektivně inhibovat D816V mutaci KIT, která je ústředním hnacím faktorem SM onemocnění. Pokud jde o léky, doporučená dávka přípravku Ayvakit pro pacienty s pokročilým SM je 200 mg orálně jednou denně. U pacientů s pokročilým SM s počtem krevních destiček menším než 50 X 10E9/L se přípravek Ayvakit nedoporučuje.

SM je vzácné a vysilující onemocnění krve. Téměř všechny případy jsou způsobeny mutací KIT D816V. Nekontrolovaná proliferace a aktivace stožárových buněk může vést k život ohrožujícím komplikacím. U pokročilých podtypů SM je medián celkového přežití (OS) pacientů s ASM asi 3, 5 roku, medián OS pacientů s SM- AHN je asi 2 roky a medián OS pacientů s MCL je méně než 6 měsíců. Před přípravkem Ayvakit nebyla schválena žádná léčba, která by mohla selektivně inhibovat mutaci KIT D816V. Inhibitor multikinázy midostaurin byl schválen pro léčbu pokročilých SM. Podle standardu IWG je ORR 28%.

Ayvakit je přesná terapie pro SM a je to jediný vysoce účinný inhibitor KIT D816V, který byl klinicky prokázán v SM. Silné údaje o účinnosti a bezpečnosti ze dvou klinických studií EXPLORER (NCT02561988) a PATHFINDER (NCT03580655) podporují plné schválení přípravku Ayvakit pro léčbu pokročilých SM. Obě tyto dvě zkoušky jsou multicentrové, jednopastné, otevřené zkoušky. Celkem 53 pacientů dostávalo léčbu přípravkem Ayvakit jednou denně, včetně pacientů, kteří dříve podstoupili léčbu nebo nebyli léčeni. Primárními cílovým parametry jsou celková míra odpovědi (ORR) a doba trvání odpovědi (DOR) stanovená podle upravených kritérií IWG-MRT-ECNM (kritéria IWG).

Údaje ukázaly, že u všech hodnotitelných pacientů (n=53) ve 2 studiích vykazovala léčba přípravkem Ayvakit vysokou míru odpovědi s ORR 57% (95% CI: 42-70), úplnou míru odpovědi (CR) 28% a částečnou Míru remise (PR) byla 28%. Léčba přípravkem Ayvakit vykazovala rychlou a trvalou remisi s mediánem DOR 38, 3 měsíce (95% CI: 19- NE) a mediánem doby od léčby do odpovědi 2, 1 měsíce. Nejčastějšími nežádoucími účinky (incidence ≥20 %) jsou edém, průjem, nevolnost, únava/astenie.

V červnu 2018 dosáhla společnost CStone Pharmaceuticals výhradní dohody o spolupráci a licencích se společností Blueprint Medicines a získala tři kandidáty na léky, včetně avapritinibu (silný inhibitor KIT/PDGFRA kinázy) apralsetinib(silný inhibitor RET). Práva na rozvoj a komercializaci v Číně (pevnina, Hongkong, Macao, Tchaj-wan).

avapritinibmůže selektivně a silně inhibovat kinásy KIT a PDGFRA mutant. Lék je inhibitor typu I určený k cílení aktivní konformace kinázy; všechny onkogenní kinázy signalizují touto konformací. Bylo prokázáno, že avapritinib má široký inhibiční účinek na mutace KIT a PDGFRA související s GIST, včetně silné aktivity proti aktivačním mutacím smyčky souvisejícím s rezistencí na aktuálně schválené terapie. Ve srovnání se schválenými inhibitory multikinázy je avapritinib pro KIT a PDGFRA výrazně selektivnější než jiné kinázy. Kromě toho je avapritinib jedinečně navržen tak, aby se selektivně vázán na mutaci D816 KIT, která je běžným faktorem onemocnění u přibližně 95% pacientů se systémovou mastocytózou (SM), a inhibuje ji. Předklinické studie ukázaly, že avapritinib může silně inhibovat KIT D816V s sub-nanomolární potencí a má minimální aktivitu mimo cíl.

Ve Spojených státech, Evropské unii a Číněavapritinibbyla schválena v lednu 2020, září 2020 a dubnu 2021 (obchodní názvy: Ayvakit, Ayvakyt) pro léčbu mutací PDGFRA exon 18 (včetně mutace PDGFRA D842V) u dospělých pacientů) nerekčního nebo metastazujícího gastrointestinálního stromálního nádoru (GIST). Stojí za zmínku, že Ayvakit je první precizní terapie schválená pro GIST a první lék s vysokou aktivitou proti GIST s mutací v exonu 18 genu PDGFRA.

V březnu tohoto roku,pralsetinibbyl schválen Národním úřadem pro potraviny a léčiva pro léčbu lokálně pokročilých nebo metastazujících nemléčných pacientů s karcinomem plic (NSCLC), kteří dříve podstoupili chemoterapii obsahující platinu pro změnu uspořádání transfekce (RET) genové fúze pozitivní. To znamená schválení prvního selektivního inhibitoru RET v Číně a také první komerční uvedení CStone Pharmaceuticals na trh.