Eli Lilly LOXO-305 prokázala vysokou účinnost při léčbě pacientů s CLL / SLL kovalentními inhibitory BTK!

Loxo Oncology, onkologická společnost pod vedením Eli Lilly, nedávno na 62. výročním zasedání Americké hematologické společnosti (ASH) oznámila cílené protinádorové léčivo LOXO-305 pro léčbu chronické lymfocytární leukémie (CLL) a malobuněčného lymfomu. SLL) Nejnovější data z globální klinické studie BRUIN fáze 1/2. LOXO-305 je vysoce selektivní neveřejná cena, inhibitor tyrosinkinázy (BTK) Bruton&# 39.

Data ukazují, že u pacientů s CLL / SLL, kteří dříve podstoupili léčbu inhibitorem BTK, je celková míra odpovědi (ORR) 62% a u pacientů s následným sledováním 10 měsíců nebo déle se ORR zvyšuje na 84%, bez ohledu na předchozí BTK ORR je v souladu s důvodem stažení inhibitoru nebo stavem mutace BTK. Podobné ORR byly pozorovány u pacientů, kteří dříve dostávali všechny typy dostupných terapií (chemoterapie, protilátky proti CD20, inhibitory BTK, inhibitory BCL2, inhibitory PI3Kδ). Z pacientů, jejichž stav byl remitován, je 94% stále v remisi a stále jsou léčeni.

Anthony Mato, MD, ředitel CLL programu v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, řekl:" Údaje zveřejněné na ASH ukazují, že LOXO-305 je silně předupraven (silně předupraven)) Má povzbudivou a důslednou bezpečnost a účinnost u pacientů s CLL a SLL, bez ohledu na předchozí terapie, důvod přerušení těchto terapií nebo zda existují mutace rezistence. Pro pacienty, kteří již dříve dostali kovalentní léčbu inhibitorem BTK Protože stále více potřebujeme nové terapie, může nám LOXO-305 umožnit pokračovat v léčbě pacientů ve stejné biologické třídě léků, než vyzkoušíme komplexnější léčbu."

David Hyman, hlavní lékař Loxo Oncology, uvedl: „Data LOXO-305 nadále překračují naše očekávání a jsme velmi nadšení z toho, co tyto údaje znamenají pro pacienty s CLL a SLL. Tato nová data dále potvrzují naši tezi, že tento reverzibilní vazebný režim léčiva&# 39, vysoká selektivita a silná farmakologie poskytují možnost diferencované léčby leukémie B-buněk a lymfomu. Těšíme se na zahájení třetí fáze projektu v roce 2021."

Mezi klíčová data oznámená na výročním zasedání ASH patří: Ke dni 27. září 2020 bylo do studie zařazeno celkem 323 pacientů, včetně 170 pacientů s CLL / SLL, 61 pacientů s lymfomem z plášťových buněk (MCL) a 26 Fahrenheitových obřích koulí Pacienti s albuminemií (WM) a 66 pacientů s jinými B-buněčnými lymfomy. Pacienti s CLL / SLL dříve dostávali medián 3 možností léčby, 86% dostávalo léčbu inhibitory BTK, 90% dostávalo léčbu anti-CD20 protilátkami, 82% dostávalo chemoterapii, 34% dostávalo venetoklax (lék s inhibicí BCL-2) 21% dostalo inhibitor PI3K, 6% dostalo národní léčbu CAR-T a 2% dostalo alogenní transplantaci.

Farmakokinetická analýza fáze zvyšování dávky ukázala, že expozice poměru dávek vykázala konzistenci v celém rozsahu dávek 25 mg až 300 mg denně s nízkou variabilitou mezi pacienty. Během celého dávkovacího intervalu dávka 100 mg a více jednou denně překročila cílové pokrytí BTK IC90. Odpověď na léčbu byla pozorována od první úrovně dávky.

Údaje o účinnosti pro ASH jsou založeny na hodnocení remise studie&# 39. Ze 139 pacientů s CLL / SLL léčených při všech úrovních dávky bylo 88 v remisi, z toho 69 částečná remise (PR), 19 částečná remise s lymfocytózou (PR-L), 45 stabilních onemocnění (SD), jeden případ progresivního onemocnění ( PD) a 5 případů bylo přerušeno před prvním hodnocením účinnosti a byly považovány za neocenitelné (NE). Výsledky ukázaly, že celková míra odpovědi (ORR) byla 63% (95% CI: 55-71).

ORR je konzistentní v různých podskupinách pacientů s CLL / SLL, včetně: (1) Mezi 121 pacienty před léčbou BTK s hodnotitelnou účinností byla ORR 62% (95% CI: 53-71), sledována po dobu 10 měsíců U pacientů déle než to , ORR vzrostl na 84% (21/25). V průběhu času je prohloubení této odpovědi konzistentní s jinými inhibitory BTK, což naznačuje, že celková účinnost LOXO-305 bude s dalším sledováním nadále stoupat. (2) ORR pacientů, kteří dříve přestali kovalentní inhibitory BTK kvůli progresi onemocnění (67% [53/79]), byla podobná jako u pacientů, kteří ukončili léčbu kvůli toxicitě nebo z jiných důvodů (52% [22/42]). (3) ORR pacientů s mutací BTK C481 (71% [17/24]) je podobná jako u pacientů bez mutace BTK C481 (66% [43/65]). (4) ORR byla 69% (27/39) u pacientů, kteří dříve dostávali chemoterapii, kovalentní inhibitory BTK a inhibitory BCL-2. (5) ORR byla 58% (7/12) u pacientů, kteří dříve podstoupili všech 5 typů terapií CLL / SLL (včetně chemoterapie, kovalentních inhibitorů BTK, inhibitorů BCL-2, inhibitorů PI3K). (6) Z 28 pacientů s delecí 17p, mutací TP53 nebo oběma byla ORR 79% (22/28).

Ke dni uzávěrky dat 88% pacientů s CLL / SLL stále dostává léčbu LOXO-305. Účinnost lze posoudit. Medián doby sledování u pacientů s CLL / SLL je 6 měsíců. Z 88 pacientů s CLL / SLL v remisi, s výjimkou 5 pacientů (4 případy progredovaly, 1 případ PR a rozhodl se zastavit transplantaci), ostatní stále dostávají léčbu. Pacienti s remisi s nejdelší dobou sledování pokračovali v léčbě 17,8 měsíce.

Zpráva na schůzce poskytla údaje o bezpečnosti pro celou zapsanou populaci studie BRUIN. Z 323 pacientů zařazených do této studie byly nejčastějšími nežádoucími účinky únava (20%), průjem (17%) a kontuze (13%). Kromě toho se dva typy nežádoucích účinků obvykle spojených s inhibitory BTK, jmenovitě síňová arytmie a krvácení, vyskytly u 2 pacientů, respektive u 1 pacienta, a vědci věřili, že nesouvisí s LOXO-305. Přerušení podávání, snížení a trvalé ukončení nežádoucích účinků souvisejících s užíváním léku bylo pozorováno u 8%, 2,2% a 1,5% pacientů. Neexistují žádné zprávy o toxicitě omezující dávku a maximální tolerované dávky (MTD) nebylo dosaženo.

LOXO-305 objevila Loxo Oncology, americká společnost zabývající se vývojem přesných léků na onkologii, a Eli Lilly ji na začátku ledna tohoto roku získala za 8 miliard dolarů. LOXO-305 je výzkumný, vysoce selektivní, nekovalentní inhibitor tyrosinkinázy (BTK) Bruton' BTK hraje klíčovou roli v signální dráze receptoru antigenu B buněk a je nezbytný pro vývoj, aktivaci a přežití normálních bílých krvinek (B buněk) a maligních B buněk. BTK je efektivní molekulární cíl, který se nachází v mnoha leukémiích a lymfomech B-buněk, včetně chronické lymfocytární leukémie (CLL), Waldenstrom makroglobulinemie, lymfomu z plášťových buněk (MCL) a lymfomu v okrajové zóně (MZL)).

V současné době dostupné inhibitory BTK nevratně inhibují BTK a dlouhodobá účinnost těchto terapií je omezena získanou rezistencí, nejčastěji mutací BTK C481 a intolerancí v důsledku necílené inhibice jiných buněčných cílů Suffer. LOXO-305 je navržen tak, aby se reverzibilně váže na BTK, udržuje aktivitu v přítomnosti mutací rezistence získaných na C481 a vyhýbá se dalším necíleným kinázám zapojeným do vývoje kovalentních a nekovalentních inhibitorů BTK.

Kromě dříve ohlášené studie fáze 3 MCL se Loxo Oncology připravuje zahájit 2 globální randomizované klinické studie fáze 3 (BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322) u pacientů s CLL / SLL předléčených BTK, zkoumající LOXO-305 jako samostatná léčba a kombinovaná léčba s jinými léky. Loxo Oncology dále plánuje zahájit globální randomizovanou studii fáze 3 s přímou nadřazeností, která se uskuteční později v roce 2021 a porovná LOXO-305 s prvním schváleným inhibitorem BTK na světě Imbruvicaibrutinib) jako léčba první linie pro CLL / SLL.