Inhibitor Novartis STAMP Asciminib Fáze III Účinnost Beats Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Společnost Novartis nedávno na 62. výročním zasedání Americké hematologické společnosti (ASH) oznámila podrobné výsledky studie ASCEMBL fáze III zaměřené na protinádorový lék asciminib (ABL001). Studie byla provedena u pacientů s chronickou myeloidní leukemií (Ph + CML-CP) pozitivních na chromozomy Philadelphia, kteří jsou rezistentní nebo netolerují alespoň dva inhibitory tyrosinkinázy (TKI). Data ukázala, že studie dosáhla primárního cílového parametru: ve 24. týdnu léčby byla ve srovnání se skupinou léčenou Bosulifem (bosutinibem) míra hlavní molekulární odpovědi (MMR) ve skupině léčené asciminibem téměř dvojnásobná (25,5% oproti 13,2% ; obě paže p=0,029). Na základě údajů z výzkumu plánuje Novartis v první polovině roku 2021 předložit novou žádost o léčbu asciminibu ve Spojených státech a Evropské unii.

Ačkoli při léčbě CML bylo dosaženo významného pokroku, mnoho pacientů léčených dvěma nebo více TKI ošetřeními trpí intolerancí. Například ve výzkumné analýze pacientů, u nichž selhala dvě léčba TKI, bylo zjištěno, že až 55% pacientů netolerovalo léčbu. Kromě toho je míra rezistence na léky stále vysoká u pacientů léčených v pozdější fázi; v léčbě druhé linie minimálně 60% pacientů nemůže dosáhnout MMR a až 56% pacientů nedosáhne úplné cytogenetické odpovědi (CCyR) do 2 let od sledování. Jelikož zbývá jen málo možností léčby a v současné době neexistuje žádný léčebný standard třetí linie stanovený v souladu s léčebnými pokyny, mají pacienti, kteří jsou rezistentní nebo netolerují dva nebo více TKI, vysoké riziko progrese.

Asciminib je inhibitor STAMP, kterému americký FDA dříve udělil Fast Track Status (FTD). Léčivo je léčivo, které se specificky zaměřuje na myristoylovou kapsu (STAMP) proteinu BCR-ABL1, která blokuje BCR-ABL1 do neaktivní konformace. Konkurenční léky, které jsou v současné době na trhu, jsou kombinovány s vazebným místem ATP proteinu BCR-ABL1. Asciminib působí působením na jinou část kinázy, ABL myristoylovou kapsu.

Jako inhibitor STAMP může asciminib překonat mutace v ATP vazebném místě BCR-ABL1, což může pomoci vyřešit TKI rezistenci při pozdější léčbě CML a může vyřešit mimo cílovou aktivitu, čímž se zlepší prognóza pacientů. V současné době společnost Novartis provádí řadu klinických studií k hodnocení asciminibu u pacientů s CML, kteří podstoupili více terapií, a také u dalších TKI pro léčbu nově diagnostikovaných pacientů s CML.

Dr. Michael J. Mauro, ředitel programu myeloproliferativního nádoru v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center a profesor na Weill Cornell School of Medicine, řekl:" Tyto důležité srovnávací údaje jsou působivé a posilují asciminib' schopnost překonávat chronická onemocnění. CML může hrát klíčovou roli v problémech léčby, kterým čelí při pozdní léčbě CML. Ačkoli vznik a rozšíření terapie TKI přineslo pacientům s CML v posledních několika desetiletích obrovský pokrok, mnoho našich pacientů s pokročilou léčbou stále čelí odpovědným nedostatkům, progresi onemocnění a nesnesitelným vedlejším účinkům."

John Tsai, vedoucí globálního vývoje léčiv a hlavní lékař společnosti Novartis Pharmaceuticals, uvedl: „Po mnoho let stojí Novartis v čele výzkumu CML a významně změnil prognózu pacientů. Jsme velmi hrdí na to, že můžeme reagovat na ty, kteří adekvátně nereagují na aktuálně dostupné TKI. Nebo u pacientů s intolerancí byl vyvinut potenciálně transformativní lék: nový typ inhibitoru STAMP. U temperamentu po CML existují významné nesplněné lékařské potřeby. Na základě těchto výsledků věříme, že asciminib má potenciál stát se pacientem. Důležitou novou možností. Těšíme se na sdílení údajů s regulačními orgány a jejich odesílání globálně."

Chemická struktura asciminibu (zdroj obrázku: medchemexpress.cn)

V posledních letech dosáhla léčba CML pokroku. Při léčbě pacientů s Ph + CML si lékaři mohou vybrat z několika TKI, včetně Novartis 'Gleevec (imatinib) a Tasigna (nilotinib). Většina pacientů léčených léky je stále naživu i po 10 letech, stále jim však hrozí progrese onemocnění.

Přestože pacienti, kteří jsou rezistentní na počáteční léčbu, mohou přejít na jinou TKI (tj. Sekvenční terapii TKI), mnoho schválených terapií cílí na stejné ATP vazebné místo na ABL1 kináze. Podobnost mezi těmito terapiemi znamená, že mutace v jedné oblasti kinázy mohou způsobit, že mnoho léků bude neúčinných. Jinými slovy, sekvenční léčba TKI může být spojena se zvýšenou rezistencí na léčivo a intolerancí.

Ve studii ASCEMBL bylo náhodně zařazeno 233 pacientů, kteří dostávali asciminib (40 mg dvakrát denně, n=157) nebo Bosulif (500 mg jednou denně, n=76). Data ukázala, že ve 24. týdnu léčby měla skupina asciminib vyšší míru úplné cytogenetické odpovědi než skupina Bosulif (CCyR: 40,8% vs. 24,2%) a vyšší míru hluboké molekulární odpovědi (DMR): 10,8% v skupina s asciminibem dosáhla 8,9% pacientů MR4 a MR4,5, ve srovnání s 5,3% a 1,3% ve skupině s Bosulifem.

Výskyt nežádoucích účinků stupně 3 (AE) ve skupině s asciminibem byl 50,6%, respektive 60,5% ve skupině s Bosulifem. Ve skupině asciminib byl podíl pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům, 5,8% ve srovnání s 21,1% ve skupině s Bosulifem. Podobně byla frekvence nežádoucích účinků vyžadujících přerušení dávky a / nebo úpravu dávky ve skupině s asciminibem nižší než Bosulif (37,8% oproti 60,5%). V době uzavření dat byl stále léčen vyšší podíl pacientů ve skupině s asciminibem ve srovnání se skupinou s Bosulifem (61,8% oproti 30,3%).

Nejběžnějšími nežádoucími účinky stupně ≥3 (incidence GG> 10%) ve skupině s asciminibem byly trombocytopenie (17,3%) a neutropenie (14,7%), zatímco ve skupině s Bosulifem byla zvýšená alaninaminotransferáza (ALT) (14,5%), neutropenie (11,8%) a průjem (10,5%). Dva pacienti (1,3%) ve skupině asciminibu (ischemická cévní mozková příhoda a arteriální embolie) zemřeli; ve skupině s Bosulifem zemřel jeden (1,3%) pacient (v septickém šoku). Nejběžnější nežádoucí účinky (všechny stupně; ≥ 20%): trombocytopenie (28,8%) a neutropenie (21,8%) ve skupině s asciminibem, průjem (71,1%) a nauzea (46,1%) ve skupině s Bosulifem, zvýšená ALT (27,6) %), zvracení (26,3%), kožní vyrážka (23,7%), zvýšená aspartátaminotransferáza (21,1%), neutropenie (21,1%) a trombocytopenie (18,4%).